〔SUMMARY〕1．はじめに102MEDCHEM NEWS 35（2）102-106（2025）Keyword Adenosine, A2AR, Sleep, Photocaged drug, Optopharmacology＊1 筑波大学 国際統合睡眠医科学研究機構（IIIS）主任研究員 准教授 ＊2 筑波大学 医学医療系 准教授 Associate Professor, Institute of Medicine, University of Tsukuba＊3 筑波大学 国際統合睡眠医科学研究機構（IIIS）主任研究員 教授 ＊4 筑波大学 医学医療系 教授 斉藤毅Tsuyoshi Saitoh＊1，2・Michael Lazarus＊3，4 睡眠は生命維持において不可欠な生理現象であり、その質や量は健康維持に深く関与する。これまでの研究により、睡眠の調節には多くの神経伝達物質が関与することが示されてきたが、その中でアデノシン（Ado）は、内因性睡眠誘発物質（somnogen）として古くから注目されてきた1，2）。Adoは、Gタンパク質共役型受容体（G protein-coupled receptor；GPCR）に分類されるプリン受容体（A1、A2A、A2B、A3）3）に結合することで、多様な生理作用を調節している。中でもA2ARは近年、睡眠・覚醒の調節において中心的な役割を果たすことが明らかにされてきた4）。 A2ARはGsタンパク質を介したシグナル伝達経路を 近年、睡眠調節における側坐核（NAc）におけるアデノシンA2A受容体（A2AR）の役割が注目されており、NAc A2ARの活性化が緩徐波睡眠（SWS）の誘導に寄与することが示されている。しかし、A2AR作動薬は心血管系で深刻な副作用を示すことから、睡眠誘導には末梢組織では作用せず中枢神経系でのみA2ARを活性化する薬物の開発が求められる。本研究では、NAcのアデノシンダイナミクスに着目し、NAc A2ARを標的とした新規光ケージドA2ARアロステリック調節薬の開発を行った。開発した光ケージド薬物は、腹腔内投与で脳内に移行し、覚醒時のNAc選択的な光照射によりA2ARを時空間選択的に活性化することでSWSを誘導した。本研究は、光薬理学を応用した新たな睡眠制御手法の可能性を提示するものである。Adenosine A2AR eceptor （A2AR） plays a crucial role in sleep regulation, particularly in the nucleus accumbens （NAc）, where its activation induces slow-wave sleep （SWS）. However, due to the severe cardiovascular side effects of A2AR agonists, there is a need to develop drugs that selectively activate A2AR in the central nervous system without affecting peripheral tissues. To address these dilemmatic challenges, we focused on adenosine dynamics in the NAc and developed a spatiotemporally controllable drug, a photo-caged A2AR positive allosteric modulator （opt-A2AR PAM）, targeting NAc A2AR. The developed opt-A2AR PAM successfully crossed the blood-brain barrier upon intraperitoneal administration and enabled remote induction of SWS by selective light activation of NAc A2AR during wakefulness. This study presents a novel approach to sleep modulation by leveraging optopharmacology as a precise and selective therapeutic strategy.活性化し、細胞内cAMP濃度を上昇させることで、神経活動を調整する。この受容体は前脳基底部や側坐核（nucleus accumbens；NAc）などの脳領域に豊富に発現している。NAcは、ドーパミン作動性神経の起始核である腹側被蓋野（ventral tegmental area；VTA）から強い投射を受ける報酬中枢として知られるが5）、近年、睡眠調節においても重要な役割を果たすことが報告されている（図1A）。特に、NAc内の間接経路ニューロンは抑制性のドーパミンD2受容体（D2R）と興奮性のA2ARが共存しており6）、その活性化は緩徐波睡眠（slow-wave sleep；SWS）の誘発に寄与する7，8）。また、A2AR陽性ニューロンを光遺伝学および化学遺伝学的に活性化すると、GABA作動性の抑制を通じて覚醒促進領域を抑制し、睡眠状態への移行を促進する9）。このことは、我々が退屈な講義や会議において眠気を感じる現象をよく説明している。 このメカニズムに基づけば、NAcのA2AR陽性ニューロンを選択的に活性化する薬物はSWSを誘導すると考えられる。実際に、AdoやA2AR選択的作動薬CGS2168010）を覚醒期（暗期）のマウスNAcに局所投与すると、SWSが有意に増加する11，12）。しかし、A2ARPrincipal Investigator/Associate Professor, International Institute for Integrative Sleep Medicine （IIIS）, University of TsukubaPrincipal Investigator/Professor, International Institute for Integrative Sleep Medicine （IIIS）, University of TsukubaProfessor, Institute of Medicine, University of TsukubaDevelopment of remote-controllable drugs for spatiotemporal regulation of sleep睡眠の時空間制御を目指した遠隔操作薬の開発
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