〔SUMMARY〕1．はじめにMEDCHEM NEWS 34（4）211-215（2024）211Keyword Targeted Protein Degradation, PROTAC®, Drug Discovery, Oncology＊1 ファイメクス株式会社 代表取締役 CEO ＊2 ファイメクス株式会社 取締役 CSO 冨成祐介Yusuke Tominari＊1・蒲香苗Kanae Gamo＊2 標的タンパク質分解誘導技術（Targeted Protein Degradation, TPD）は、生体内のタンパク質分解機構を利用して標的タンパク質の分解を誘導する技術である。近年、これまで創薬困難“Undruggable”とされてきた標的に対する創薬を可能にする技術の一つとして大きな注目を集めている。特にユビキチン・プロテアソーム系を利用して標的タンパク質を分解するキメラ型の化合物は、2001年にYale大学のCraig Crews教授らによって報告され、PROTAC®（Proteolysis Targeting Chimera）と名付けられた。すなわち、標的タンパク質 （Protein of Interest, POI）のバインダーとユビキチンリガーゼ（E3リガーゼ）のバインダーをリンカーでつないだBivalentな化合物である。タンパク質にユビキチンを付加するE3リガーゼは、ヒトでは約600種類存在し、少なくとも270種類のE3リガーゼがユビキチン・プロ 標的タンパク質分解誘導技術は、生体内に存在するユビキチン・プロテアソーム系などのタンパク質分解機構を利用して標的タンパク質を分解へと導く技術である。これまでundruggableとされてきた標的に対する創薬を可能にするモダリティとして世界的に注目を集めている。標的タンパク質分解誘導剤は、標的タンパク質とユビキチンリガーゼ（E3リガーゼ）それぞれのバインダーをリンカーで連結した化合物であるが、その結合活性と分解活性が相関せず、従来の創薬手法の適用は困難である。本稿では、Bivalent型標的タンパク質分解誘導剤の課題とその解決策としてのRaPPIDSTMプラットフォームを事例とともに紹介する。Targeted Protein Degradation （TPD） is an emerging technology which induces degradation of protein of interest based on proteolysis mechanisms, such as ubiquitin proteasome system. TPD is an attractive modality that enables drug discovery for targets that have been considered undruggable. Degrader molecules have a chimeric structure in which a ligand that binds to the target protein and another ligand that binds to the E3 ubiquitin ligase are conjugated by a linker. It is difficult to apply the traditional drug discovery strategy since the binding affinity does not correlate with degradation activity. In this article, we introduce RaPPIDSTM platform as one of the solutions to challenges of bivalent-type protein degraders.テアソームによる不要なタンパク質の分解に関与すると考えられている1）。PROTAC®に代表されるBivalent型の標的タンパク質分解誘導剤は、POIとE3リガーゼのタンパク質－タンパク質間相互作用（Protein-Protein Interaction：PPI）を誘導し、ポリユビキチン化を経てプロテアソームによりPOIが分解される（図1）。 Bivalent型の標的タンパク質分解誘導剤として最も先行しているのは、Arvinas社によって創出されたエストロゲン受容体（ER）分解誘導剤ARV-471である。現在導出先であるPfizer社によってER陽性/HER2陰性乳がんを対象に第三相の臨床試験が実施されている。また、第一相、第二相臨床試験については20以上実施されている。近年その数は増加し続けており、当社でもがん免疫の薬剤であるIRAK-Mタンパク質分解誘導剤、FIM-001が臨床試験を開始するべく準備を進めている。このほか同様にプロテアソーム系を利用する分子糊（Molecular Glue）、Monovalent型に加え、他のタンパク質分解機構を利用する技術も報告されているが、本稿では、当社が注力するBivalent型標的タンパク質分解誘導剤の課題とその解決策としての当社プラットフォームRaPPIDSTM（Rapid Protein Proteolysis Inducer CEO, FIMECS, Inc.CSO, FIMECS, Inc.Discovery platform for Targeted Protein Degradation, RaPPIDSTM標的タンパク質分解誘導剤探索プラットフォーム RaPPIDSTM
元のページ ../index.html#27