S-グアニル化模倣分子4． PROTAC以外の生体分子分解誘導薬203Table 1 標的生体分子分解誘導薬の種類分解薬発表年疎水性タグ連結分子（HyT）分子糊分解薬二機能性分子/分解機構リクルーター分子糊ユビキチンリガーゼリガンド疎水性タグ（アダマンチル基など）プロテアソームリガンド分子糊二機能性分子細胞膜受容体リガンドプロテアーゼ結合性アンフォールダーゼClpCリガンドユビキチンリガーゼリガンドLC3リガンドHsc70認識ペプチドLC3リガンドp62リガンドClpP活性化薬RNaseリガンドRNaseユビキチン－プロテアソーム系マクロオートファジーユビキチン－プロテアソーム系ユビキチン－プロテアソーム系（タンパク質品質管理機構）プロテアソームシャペロン介在型オートファジー（CMA）マクロオートファジーマクロオートファジーマクロオートファジーエンドサイトーシス細菌ClpCP複合体ミトコンドリアClpP複合体分解機構タンパク質（細胞質、膜、核局在）タンパク質（細胞質、核局在）タンパク質（核局在タンパク質）タンパク質（細胞質）タンパク質（細胞質局在）ミトコンドリアタンパク質（細胞質局在）ミトコンドリア液滴タンパク質（細胞質局在）細菌タンパク質（分泌、膜局在）細菌細胞質局在タンパク質ミトコンドリアマトリックス局在タンパク質タンパク質（細胞質局在）標的PROTAC2001二機能性分子2011二機能性分子CIDE2023二機能性分子CMA誘導分解薬2014二機能性分子AUTAC2019二機能性分子ATTEC2019AUTOTAC2022二機能性分子LYTAC2020二機能性分子BacPROTAC2022二機能性分子2023二機能性分子MtPTACRIBOTAC2018二機能性分子2010 分子糊RNA結したPROTACがそれぞれ合成されることも多く、創薬研究が煩雑である。また、他ユビキチンリガーゼを利用したPROTACの開発10）も期待されている。3） 高濃度で薬効が減弱するフック効果が現れる。この理由として、PROTACが高濃度で存在する条件では、ユビキチンリガーゼ－PROTAC－標的タンパク質の三者複合体よりも、ユビキチンリガーゼ－PROTAC、もしくはPROTAC－標的タンパク質の二者複合体を優先して形成するためと説明されて いる。 PROTACは二機能性分子が標的タンパク質のユビキチン化・プロテアソーム分解を誘導するが、これ以外にも、生体内に備わっているタンパク質分解機構へ標的タンパク質を誘導し、これを分解する標的タンパク質分解（targeted protein degradation）手法が報告されている（Table 1）。2011年に報告された疎水性タグ連結分子（hydrophobic tagging, HyT）は、アダマンチル基などの疎水性タグと標的タンパク質リガンドをリンカーで連結した分子である11）。折り畳み不全のタンパク質は、疎水性アミノ酸側鎖がタンパク質表面に露出している傾向にあるが、タンパク質品質管理機構において、この疎水性構造が認識され、ユビキチン－プロテアソーム系を介して折り畳み不全タンパク質は分解される。よって疎水性タグ連結分子は、タンパク質品質管理機構に標的タンパク質を誘導し、分解すると考えられている。また、2023年にはプロテアソームのリガンドと標的タンパク質をリンカーで連結したCIDE（chemical inducers of
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