2． 分解創薬の歴史と特徴1．はじめにMEDCHEM NEWS 34（4）201-205（2024）201Keyword PROTAC （proteolysis targeting chimera）, targeted biomolecule degradation, new drug discovery modality＊1 東北大学 大学院生命科学研究科 教授 石川稔Minoru Ishikawa＊1〔SUMMARY〕 新しい創薬モダリティとして、近年、分解創薬が注目を浴びている。本特集で扱う分解創薬とは、生体内に備わっている生体分子の分解機構を人工的に利用して、生体分子の分解を誘導するケミカルバイオロジー手法を指す。MEDCHEM NEWSでは、今回初めて分解創薬の特集を組むことになった。本邦でも分解創薬に関する重要な発見が数々成されているが、すでにMEDCHEM NEWSに掲載された内容は本稿で引用する形で紹介し、本特集では新たに4グループの発見をご紹介いただく。それに先立ち本稿では、分解創薬の歴史と特徴、課題などを簡潔に紹介したい。 ユビキチンリガーゼのリガンドと標的タンパク質リガンドをリンカーで連結した二機能性分子である標的タンパク質分解誘導薬PROTAC（proteolysis targeting chimera）は、標的タンパク質のユビキチン化・プロテアソーム分解を誘導する。ユビキチン－プロテアソーム系を人工利用するPROTACの発表後、オートファジーやエンドサイトーシスなど、生体分子のさまざまな分解機構を利用する二機能性分解薬が開発された。さらに、タンパク質分解機構に関わるタンパク質と標的タンパク質の結合を誘導する分子糊も報告数が増えている。これら標的生体分子分解誘導薬は、これまでアンドラッガブルと捉えられてきた生体分子を標的にできるなどの特徴を有し、新しい創薬モダリティとして注目を浴びている。本稿では、特集「分解創薬」のはじめに、分解創薬の歴史や特徴をまとめた。PROTAC （proteolysis targeting chimera）, a bifunctional molecule composed of ubiquitin ligase ligand and target protein ligand connected with a linker, induces ubiquitination and proteasomal degradation of the target protein. After the discovery of PROTAC, bifunctional degraders that utilize various biomolecule degradation machinery such as autophagy and endocytosis, as well as molecular glues induce interactions between proteins involved in the protein degradation machinery and target proteins have been reported. These biomolecule degraders have the advantage of being able to target undruggable biomolecules and are attracting attention as a new drug discovery modality. As an introduction of the special issue “Targeted degradation in drug discovery”, this article briefly summarizes the history and features of targeted biomolecule degradation. 2001年に米国Yale大学のCreig. M. Crews博士らは、ユビキチンリガーゼSCF（Skp1-Cullin1-F-box）複合体の一種SCFβ-TRCPが認識する基質タンパク質上のペプチド配列と、標的タンパク質リガンドを連結した半ペプチド性の高分子が、標的タンパク質を分解することを報告した。そしてCrews博士らは、ユビキチンリガーゼと標的タンパク質のそれぞれのリガンドを、リンカーを介して連結した二機能性分子をPROTAC（proteolysis targeting chimera）と命名した1）。この標的タンパク質分解誘導薬PROTACは、生体内のタンパク質分解機構の一種であるユビキチン－プロテアソーム系を人工的に利用する作用機序を有する。すなわち、ヒトでは600種類以上あるユビキチンリガーゼは、細胞内の基質タンパク質に特異的に結合し、基質タンパク質にユビキチンを連続的に付与する。この翻訳後修飾の一種であるユビキチン化修飾を受けたタンパク質は、プロテアソームにProfessor, Graduate School of Life Sciences, Tohoku UniversityTargeted degradation in drug discovery: Introduction to the special issue［特集］新しいモダリティとして注目を浴びる分解創薬分解創薬の特集にあたって
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