〔SUMMARY〕MEDCHEM NEWS 34（3）165-170（2024）165Keyword RAS Inhibitor, Cyclic Peptide, Orally Bioavailable Peptides棚田幹將Mikimasa Tanada＊1・田宮実Minoru Tamiya＊2・鷹野宏治Koji Takano＊3・松尾篤Atsushi Matsuo＊4・白石拓也Takuya Shiraishi＊5 細胞の成長と分裂を制御するタンパク質であるKRASを阻害する分子は、各種固形がんに対する画期的な新薬として期待される。筆者らは、KRASなどの細胞内難標的に対する創薬プラットフォームを確立すべく、膜透過性と代謝安定性を有するペプチドに必要な構造／物理化学的性質を特定し、その性質を満たすペプチドヒットを取得しうるmRNAディスプレイライブラリーを構築した。本技術より取得されたKRAS阻害剤AP8784は高度に非天然化された11残基の環状ペプチドである。AP8784から臨床化合物LUNA18に至る構造最適化はスキャフォールド・ホッピングなしに達成され、膜透過能の獲得とともに14,000倍以上の細胞活性の増強を実現した。LUNA18は動物モデルにおいて強力な抗腫瘍効果と経口吸収性が確認され、現在、固形がんを対象とした経口薬を目指し第一相臨床試験（日本／米国）が進行中である。Molecules that inhibit KRAS, a protein that controls cell growth, are expected to become breakthrough new drugs for various solid cancers. Aiming to establish a drug discovery platform for challenging intracellular tough targets like KRAS, we identified the structural/physicochemical properties necessary for peptides with membrane permeability and metabolic stability, and constructed mRNA display library to obtain peptide hits satisfying those properties. The KRAS inhibitor AP8784 obtained from this library is an 11-residue cyclic peptide and a highly hydrophobic molecule containing eight non-proteinogenic amino acids. The structural optimization from AP8784 to the clinical compound LUNA18 was accomplished without scaffold hopping, achieving sufficient membrane permeability and over a 14,000-fold increase in cellular activity. LUNA18 demonstrated potent anti-tumor effects and moderate oral bioavailability in animal models, and is currently undergoing Phase I clinical trials （JP/US） aiming for an oral drug targeting solid cancers.あるKRAS（G12C）の特異的阻害剤が上市され、その他の変異型に対する創薬研究も活発化してきている2）。 KRAS然り、細胞内のタンパク質－タンパク質相互作用（PPI）のような難標的にアクセスしうる創薬モダリティとして、中分子環状ペプチドが近年注目を集めている。筆者らは、中分子環状ペプチドが膜透過性と代謝安定性を獲得するために必要な構造／物理化学的性質（Drug-like criteria）を明らかにし、その性質を満たす環状ペプチドヒットを取得する創薬プラットフォームを開発した3）。筆者らは、本プラットフォームを通じてKRASとSOS（KRAS活性化因子）の結合を阻害する中分子環状ペプチドAP8784を創出した。AP8784に対する化学的な構造最適化は活性の増強と経口吸収性をもたらし、経口投与可能なKRAS阻害剤であるLUNA18を見出すに至った3，4）。 本稿では、ヒット化合物の構造最適化によるLUNA18創製のストーリーを軸に、弊社で開発した創薬プラット1.はじめに KRAS遺伝子は、細胞の成長と分裂を制御するタンパク質をコードする遺伝子の1つである。特に肺がん、大腸がん、膵がんにおいてはKRAS遺伝子の活性型変異が高頻度に見られ、KRAS阻害剤はこれらKRAS変異がんに対する有効性が期待されている1）。KRASが創薬標的として注目を集める中、近年、活性型変異の1つで＊1 中外製薬株式会社 研究本部 創薬化学研究部 統括マネジャー Deputy Head, Discovery Chemistry Department, Research Division, ＊2 中外製薬株式会社 研究本部 創薬化学研究部 グループマネジャー Group Manager, Discovery Chemistry Department, Research Division, ＊3 中外製薬株式会社 研究本部 創薬化学研究部 主任研究員 ＊4 中外製薬株式会社 研究本部 創薬化学研究部 Discovery Chemistry Department, Research Division, ＊5 中外製薬株式会社 研究本部 創薬化学研究部長 Head, Discovery Chemistry Department, Research Division, Chugai Pharmaceutical Company LimitedChugai Pharmaceutical Company LimitedSenior Manager, Discovery Chemistry Department, Research Division, Chugai Pharmaceutical Company LimitedChugai Pharmaceutical Company LimitedChugai Pharmaceutical Company LimitedDevelopment of Orally Bioavailable Peptides Targeting an Intra-cellular Protein KRAS細胞内標的KRASに対する経口投与可能なペプチド阻害剤の開発
元のページ ../index.html#45