（A））mme（muov romuT3l005/ l0163図3 （A）Antitumor activities of DS-9300 against xenografted VCaP tumors in castrated mice. Tumor growth curves of four groups: vehicle control. DS-9300 （0.3mg/kg, QD）, DS-9300 （1mg/kg, QD）, and DS-9300 （3mg/kg, QD）. The tumor volumes are plotted as the mean ± SEM. （B）The effect of DS-9300 on plasma PSA levels in the subcutaneous VCaP xenograft model in castrated mice at 6h after the final dosing of repeated administration （n = 5）. Data are shown as means ± SEM. ＊＊p＜0.01 vs. control.＊＊800ControlDS-9300 0.3 mg/kg QDDS-9300 1 mg/kg QDDS-9300 3 mg/kg QD600400200151025Days of administration20（B））Lmgp.（cnoc ASPamsaP30002000100030350.3 mg/kgControl1 3 mg/kgDS-9300mg/kg DS-9300は、CPRCの病態を模した、去勢雄マウスで樹立したヒト前立腺がん株VCaPのxenograftモデルに対して、1日1回33日間の経口投与で顕著な体重減少なく、強力な抗腫瘍効果を示した（図3A）。また、DS- 9300投与群における血中PSA量を測定したところ、抗腫瘍効果と相関して用量依存的に血中PSA量を低下させた（図3B）。以上より、DS-9300はAR制御タンパク質の発現を抑制し、その結果、去勢抵抗性前立腺がんに対する抗腫瘍効果を示すことが示唆された。経口投与時の血漿中暴露量が減少する結果となったが、13はAUCで8倍以上の暴露を示した。これらの結果から、化合物9のシクロヘキサン部の最適化によって、 in vitro活性および薬物動態の点において望ましいプロファイルを有するDS-9300の取得に至った。5. DS-9300のin vivo薬効試験6. おわりに 今回筆者らは、自社ライブラリーから見出したヒット参考文献 1） 国立がん研究センター, がん情報サービス, https://ganjoho.jp/public/index.html（最終閲覧日：2024年4月15日） 2） Chandrasekar T., et al., Transl. Androl. Urol., 4, 365‒380 （2015） 3） Dancy B. M., et al., Chem. Rev., 115, 2419‒2452 （2015） 4） Giotopoulos G., et al., Oncogene, 35, 279‒289 （2016） 5） Kanada R., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 66, 128726 （2022） 6） Kanada R., et al., J. Med. Chem., 66, 695‒715 （2023）化合物から、オキサゼパン環のスキャフォールドホッピング、インダゾール部位の変換、および薬物動態改善を指向したシクロヘキサン環の構造最適化を経て、CRPCモデルにおいて1日1回の経口投与で顕著な抗腫瘍活性を示すEP300/CBP HAT阻害薬DS-9300を創出した。 最後に、本研究成果は第一三共株式会社の多くの関係者と共同研究先である国立がん研究センター研究所ゲノム生物学研究分野 分野長 河野隆志先生およびがん治療学研究分野 分野長 荻原秀明先生によって成されたものである。この場を借りて、本研究に携わった多くの方々に深く感謝申し上げます。
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