(n=1)(% remaining)(DS-9300)apo=10mg/kg, 0.5% methyl cellulose suspension.(n=1)-CH2-(n=1)NHnNLOOROLR56567894FNNFRNOOONN9ORHNNH162表2 シクロヘキサン環の変換表1 インダゾール環の変換EP300 HATIC50(nM)H3K27acIC50(nM)25491650027866130424522421MS213.1101011.687771.932202.170543.086533.149(μM·h)AUCa15.0NTNT2.29130NTCompd1011121314Compd-CH2-(n=1)-CH2--CH2-(n=2)EP300 HATIC50(nM)H3K27acIC50(nM)LogD243113242848MeMeFFFFMeMeNHNNHNNHNHNNHNンダゾール部位の変換を実施した(表1)。インダゾール環の中心骨格との接続位置を5位および6位とした化合物5、6は活性が減弱傾向であったが、インドール環へと変換した化合物7はHAT阻害活性が3倍向上した。続いて、インダゾール環をアザインダゾール環へと変換した化合物8は5から10倍の活性向上が認められた。アザインダゾール8に対して、フルオロプロリンを組み合わせた化合物9は化合物3から細胞内H3K27アセチル化阻害活性が30倍向上し、オキサゼパン誘導体(+)-2を上回る活性を示した。しかしながら、9は、代謝安定性が低値に留まる化合物であり、さらなる構造最適化が必要とされた。 筆者らは代謝部位を脂溶性領域であるシクロヘキサン環と想定し、脂溶性低減や、想定代謝部位のブロックを試みた(表2)。テトラヒドロピラン化合物10、ジメチル化合物11はHAT阻害活性を保持し、代謝安定性も大幅に改善したが、脂溶性が大幅に低減した影響により、細胞内H3K27アセチル化阻害活性が減弱した。続いて、想定代謝部位をブロックするよう設計したジフルオロシクロブタン化合物12、ジフルオロシクロヘキサン化合物13、ジメチルシクロブタン化合物14はin vitro活性を保持し、さらに代謝安定性も改善した。得られた有望化合物について、BALB/cマウスを用いて薬物動態を評価したところ、9から代謝安定性を改善した12は
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