〔SUMMARY〕160MEDCHEM NEWS 34（3）160-164（2024）Keyword EP300/CBP HAT inhibitor, DS-9300, orally available, scaffold hopping＊1 第一三共株式会社 研究統括部モダリティ第三研究所 専門研究員 ＊2 第一三共株式会社 研究統括部モダリティ第三研究所 グループ長 Senior Director, Modality Research Laboratories III, Research Function, Daiichi Sankyo Co., Ltd.＊3 第一三共株式会社 研究統括部モダリティ第三研究所 グループ長 Senior Director, Modality Research Laboratories III, Research Function, Daiichi Sankyo Co., Ltd.＊4 第一三共株式会社 研究統括部モダリティ第三研究所 グループ長 Senior Director, Modality Research Laboratories III, Research Function, Daiichi Sankyo Co., Ltd.金田龍太郎Ryutaro Kanada＊1・神子島佳子Yoshiko Kagoshima＊2・樋口才飛Saito Higuchi＊3・内藤博之Hiroyuki Naito＊4 EP300およびCBPは、ヒストンアセチル化酵素（Histone Acetyltransferase：HAT）の一種で、タンパク質のアセチル化を触媒することでさまざまな遺伝子の発現を制御する。EP300/CBPの過剰発現や変異は多くの腫瘍で認められ、がんの発生や進展に深く関与していることから、その阻害薬は新たながん治療の有望な選択肢の一つとなることが期待されている。筆者らは、オキサゼパン構造をもつヒット化合物1の最適化により、新規EP300/CBP HAT阻害薬DS-9300を見出した。DS-9300は去勢抵抗性前立腺がんマウスモデルにおいて、経口投与で強力な抗腫瘍効果を示した。本稿では、ヒット化合物からDS-9300に至る化合物最適化の経緯および薬理試験の結果を報告する。EP300 and its paralog CBP play an important role in post-translational modification as histone acetyltransferases （HATs）. EP300 and CBP have attracted attention as drug targets because their aberrant activity or mutations are related to several malignant tumors. We discovered proline derivatives by scaffold hopping-based approach of an initial hit compound 1 having an oxazepane scaffold. Optimization of the pharmacokinetic properties in this series resulted in compounds with excellent oral systemic exposure, and once-daily oral administration of 13 （DS-9300） demonstrated potent antitumor effects in a castrated VCaP xenograft mouse model without significant body weight loss. In this paper, we report the process of optimization from hit compound to DS-9300 and the results of pharmacological testing.い去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）と呼ばれる病態へと移行する2）。近年、CRPCに対して有効な治療薬が複数上市されているが、これらに対する耐性獲得も報告されており、新規治療薬の開発は依然望まれている状況で ある。 E1A binding protein p300（EP300）およびCREB-binding protein（CBP）は、KAT3ファミリーに属するヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）であり、H3K18やH3K27などのヒストンタンパク質や、AR、p53などの非ヒストンタンパク質をアセチル化することで遺伝子の転写を調節している3）。さらにEP300/CBPは転写共役因子として、数百のヒストン修飾タンパク質および核内受容体と結合して多数のシグナル伝達経路の制御に関与し、細胞増殖や分化、恒常性維持などのさまざまな細胞プロセスに関与することが知られている。またEP300/CBPの調節異常は、がんを含むさまざまな疾患に関与することが報告されており、前立腺がんにおいてはARシグナルの活性化によって前立腺がんの増殖を誘発するほか、急性骨髄性白血病では細胞増殖や不死化1.はじめに 前立腺がんは日本で年間約10万人の新規患者がおり、男性のがんでは第1位の罹患数である1）。治療法としては、前立腺がんがアンドロゲンシグナルに依存して増殖する腫瘍であることから、内分泌療法によってアンドロゲンの分泌やシグナル伝達を阻害する治療が第一選択となっている。治療初期には良好な治療成績が見込めるものの、大部分はアンドロゲンレセプター（AR）の遺伝子変異や増幅、スプライシングバリアントの発現などによって内分泌療法に抵抗性を示すようになり、予後の悪Researcher, Modality Research Laboratories III, Research Function, Daiichi Sankyo Co., Ltd.Discovery of DS-9300: a Highly Potent, Selective, and Once-Daily Oral EP300/CBP Histone Acetyltransferase Inhibitor新規EP300/CBPヒストンアセチルトランス フェラーゼ阻害薬DS-9300の創製
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