NHNHSROFOORSOOFOOO56OFOOOOFOOOOFOOO67＜0.002μM99.0%306μL/min/106 cells4.2NHNHNH157AZD54620.017μM95.7%9.5μL/min/106 cells3.2cisMeHOhRXFP1 EC50hPPB＊CLint,u hHEP＊＊LogD7.4＊PPB: plasma protein binding＊＊hHEP: human hepatocytehRXFP1 EC50hPPBCLint,u hHEPLogD7.4Fig.4 Finding of cyclohexyl carboxylic acid and introduction of methyl groupFig.5 Replacement of anilides with alkyl amides and discovery of AZD5462HOOMeNHOMeHONHSO2CF30.042μM97.9%259μL/min/106 cells3.5 ＜0.002μM99.0%306μL/min/106 cells4.20.039μM91.8%4.3μL/min/106 cells2.6MeHOSO2CF3MeOMeNHOMeNHSO2CF3MeHOMeMeMeOMeNHMeしながら驚くべきことに、アゴニスト活性が20倍以上も飛躍的に向上する、いわゆる“Magic Methyl Effect”といえる大きな知見を見出した（Fig. 4）10）。5. アルキルアミド化合物への変換と AZD5462の創製 カルボン酸近傍への置換基導入をその後も継続したものの、代謝安定性の改善にはつながらなかったことから、脂溶性の低減によって代謝安定性の改善を目指す方針へ舵を切った。本稿では触れてはいないが、探索初期に取得したSARでは、C環部分がアニリド以外の場合にアゴニスト活性が完全に消失する結果が得られていた。しかしながら、前述のメチル基の導入により活性が飛躍的に向上したことに加え、代謝や加水分解により生じうるC環アニリド由来のアニリン誘導体が遺伝毒性を示すリスクもあったことなどから、C環部分の初期のSARにとらわれず脂溶性を低減するアルキルアミドへの変換を再度挑戦した（Fig. 5）。その結果、アルキルアミド7で活性は減弱傾向にあるものの、それでも依然として強力な活性を示し、加えてヒト肝細胞代謝安定性が劇的に改善することを見出した。この知見が突破口となり、アルキルアミドを徹底的に探索することで、強力なアゴニスト活性と良好なヒト肝細胞代謝安定性を兼ね備えたAZD5462を創出した。AZD5462はラットPK試験において良好な経口吸収性を示した（F＝47%）。 筆者ら独自の臨床投与量予測（early dose to man prediction：eD2M）では、ML290を仮にヒトに投与 するとした場合、成人男性において1日に39,000mg 程度の服用が必要と算出された。一方、今回見出したAZD5462は63mg程度と算出され、経口医薬品として現実的な投与量が見込める化合物を創出することがで きた。6. AZD5462のin vivo薬効評価 RXFP1活性化による心不全への有効性を確認するため、カニクイザル（Macaca fascicularis）を用いてAZD5462のin vivo薬効評価を実施した（Fig. 6）。なお、投与にあたり、AZD5462はbioavailabilityに動物種差
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