〔SUMMARY〕155Keyword AZD5462, RXFP1, relaxin-2, heart failure, small moleculeFig.1 RXFP1 activationrelaxin-2AZD5462extracellularintracellularextracellular domainRXFP1•anti-fibrosis•anti-inflammation•vasorelaxation•tissue healingMEDCHEM NEWS 34（3）155-159（2024）淵上龍一Ryuichi Fuchigami＊1・坂槇茂輝Shigeki Sakamaki＊2・丹羽靖哉Yasuki Niwa＊2・Kenneth Lars Granberg＊3 RXFP1（Relaxin family peptide receptor 1）作動薬は、心不全・腎不全など、幅広い疾患への治療効果が期待されている。実際に、RXFP1の内因性ペプチドリガンドrelaxin-2の遺伝子組み換え製剤であるserelaxinが、急性心不全などを適応症として臨床試験に進んでいる。しかしserelaxinは点滴などの非経口投与の剤形で開発されていることから、経口投与可能なRXFP1作動薬の創製は患者さんの利便性に大きく貢献できるものと考えられる。今回、筆者らは、多くの試行錯誤の中で「カルボン酸の導入」「メチル基の導入」および「アルキルアミドへの変換」などの構造展開により、世界で初めて経口剤として臨床試験へ進んでいるRXFP1作動薬AZD5462の創製に成功した。RXFP1 （Relaxin family peptide receptor 1） agonists hold promise to be effective for heart failure and kidney diseases. Serelaxin, which is a recombinant human relaxin-2, has been investigated in clinical studies for the treatment of acute heart failure. However, because serelaxin has been developed for parenteral administration such as continuous infusion, development of drugs for oral administration would greatly contribute to convenience for many patients. Through much trial and error, we successfully discovered AZD5462 with potent RXFP1 agonistic activity, superior pharmacokinetic prop-erties and safety profiles by “introduction of carboxylic acid”, “introduction of methyl group”, and “converting to alkyl amide”.め、世界で初めて経口投与を可能にしたRXFP1作動薬AZD5462を見出すことに成功した4，5）。本稿では、AZD5462の創出に至る構造展開について、3つのブレイクスルーを中心に紹介する。2. RXFP1を標的とした低分子創薬の難しさ RXFP1は、非常に大きな細胞外ドメインに、巨大な1.はじめに RXFP1（Relaxin family peptide receptor 1）は、ペプチドホルモンrelaxin-2により活性化されるGタンパク質共役型受容体（GPCR）で、主にヒトの血管内皮や腎臓に高発現し、抗炎症・抗線維化・血管拡張などの 作用や心臓・腎臓の臓器保護作用に関わることから、RXFP1作動薬は心不全や腎不全などの治療薬として期待されている（Fig. 1）1）。実際にRXFP1作動薬の先行品として、relaxin-2の遺伝子組み換え製剤serelaxinが急性心不全などを適応症として海外で臨床試験に進んでいる2，3）。Serelaxinは、分子量6,000程度の巨大なペプチドで経口投与が困難であり、長時間の点滴など非経口投与剤形で開発されていることから、患者さんや医療現場への負担の大きさが想定される。そこで筆者らは、利便性に優れる経口剤の創出を目指した低分子創薬を進＊1 田辺三菱製薬株式会社 創薬本部 ＊2 田辺三菱製薬株式会社 創薬本部 オンコロジー・イムノロジーユニット Oncology and Immunology Unit, Research Division, Mitsubishi Tanabe Pharma ＊3 Medicinal Chemistry, Research and Early Development, Cardiovascular, Renal and Research Division, Mitsubishi Tanabe Pharma CorporationCorporationMetabolism, BioPharmaceuticals R&D, AstraZenecaDiscovery of AZD5462, the first oral small molecule RXFP1 agonist to enter clinical trials非ペプチド性経口RXFP1作動薬AZD5462の創製
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