（n＝5）（% of remaining@1h）（10−6cm/s）gmgn（tmax（hr）Cmax（μM）t1/2（hr）−TΔSΔHΔGnosnoitcarFitcarenosnoitcarFitcare/lackl56tnItnI565432106it /）nenoorpAla556Gly509Ile461Tyr572Tyr525Arg483Arg415Tyr334−1.2−4.3−8.020−2−4−6−8−10−12Phe577Ser555Ser508Phe478omAla556Ile461Tyr572Tyr525Arg483Arg415Tyr334−9.4Enthalpic gainPhe577Ser555Ser508Phe478＊FaSSIF: fasted state simulated intenstinal fluid, ＊＊FeSSIF: fed state simulated intenstinal fluid■PK profilesitcudorp1-OHF（%） 153図6 フルオロ基の効果図7 リード化合物6のプロファイル■X-rayGln530■ITCEntropic gain■Physicochemical propertySolubility（μM）ClogPFaSSIF＊FeSSIF＊＊5.2≧475303iv（1.0mg/kg）4.5Cltot（L/hr/kg）0.030.18Vd（L/kg）AUC（μM・hr）79−3.7−8.2■MD simulationSer555Caco-2PappLiver microsomehuman3370Rat PKpo（3.0mg/kg）AUC（μM・hr）2.001.751.501.251.000.750.500.250.002.001.751.501.251.000.750.500.250.00Receptor-ligand interaction frequency histogramsH-bonds■In vivo pharmacological testrat871.325.7324136vehicle3mg/kg10mg/kg0.320.99HydrophobicWater bridges0hEvaluation of the amountsenhancedinteractionwith Ser5556hof HO-1 in rat kidneys30mg/kg3mg/kgBARD質間の相互作用の頻度を計算した。その結果、5ではアミドカルボニル基とSer555との相互作用の頻度が低く、6ではその頻度が向上していた。これは、5ではSer555はGln530とアミドカルボニルの双方と相互作用を形成し得るが、6ではSer555はアミドカルボニルとのみ相互作用を形成し、その相互作用が強化されたためと考えている。さらに、ITCの測定結果から、エンタルピー項での大幅なゲインとエントロピー項のロスが観察された。これらの結果から、今回観察されたフルオロ基導入による大幅な阻害活性向上は、フルオロ基とアミドカルボニル基が同方向に向くことで生じる双極子反発11）のため、リガンド側は不利なコンフォメーション変化が生じるが、Gln530との相互作用形成やSer555との相互作用強化がその損失を上回ったことによるものと考察した。5. リード化合物6のプロファイル 見出したリード化合物6のin vitroの物性を評価したところ、6は優れた溶解性、膜透過性、および代謝安定性を示した（図7）。これは、比較的良好な物性のヒット
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