〔SUMMARY〕150MEDCHEM NEWS 34（3）150-154（2024）Keyword chronic kidney disease, Kelch-ECH-associated protein 1, Nuclear factor erythroid 2-related factor 2, protein-protein interaction, isothermal titration calorimetry原田一人Kazuhito Harada＊1・大竹和樹Kazuki Otake＊2・小川直樹Naoki Ogawa＊3・生方実Minoru Ubukata＊4・判谷理恵Rie Hantani＊5 酸化ストレスは、慢性腎臓病（CKD）の進行の一因である。Keap1-Nrf2タンパク質間相互作用（PPI）の阻害によるNrf2の活性化は、CKD治療の新たな手段として注目されている。筆者らは、ハイスループットスクリーニング（HTS）により、物性に優れた新規PPI阻害剤2を見出した。その後、構造および計算機化学を用いた解析を行い、メチル基とフルオロ基のみの導入により400倍以上の活性向上を示すリード化合物6の創製に成功した。これら劇的な置換基効果は、等温滴定カロリメトリー（ITC）による解析により説明可能であった。化合物6は、高い経口吸収性と持続性を示し、ラット腎臓で抗酸化タンパク質heme oxigenase-1（HO-1）を増加させた。本稿では、構造活性相関（SAR）とともに、メチル基とフルオロ基の効果について紹介したい。Oxidative stress is one of the causes of progression of chronic kidney disease （CKD）. Activation of the antioxidant protein regulator Nrf2 by inhibition of the Keap1-Nrf2 protein-protein interaction （PPI） is of interest as a potential treatment for CKD. We identified a novel PPI inhibitor 2 with good physical properties by a high throughput screening （HTS） campaign, followed by structural and computational analysis. The installation of only methyl and fluorine groups successfully provided the lead compound 6, which showed more than 400-fold stronger activity. Furthermore, these dramatic substituent effects can be explained by the analysis of using isothermal titration calorimetry （ITC）. Thus, the resulting compound 6, which exhibited high oral absorption and durability, upregulated the antioxidant protein heme oxigenase-1 （HO-1） in rat kidneys. In this article, the effects of methyl and fluorine groups will be discussed, along with the detailed structure-activity relationships （SAR）.Keap1（Kelch-ECH-associated protein 1）-Nrf2（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2）システムが知られている2，3）。Nrf2は、250種以上の抗酸化タンパク質の生成を促進する転写因子であり、通常その機能は主にKeap1によって負に制御されている。一方、酸化ストレス下においては、Nrf2はKeap1との結合から解離し核内に移行後、抗酸化タンパク質の産生を促進する。 Keap1-Nrf2タンパク質間相互作用（PPI）を阻害することによるNrf2活性化に着目した創薬研究は、現在盛んに行われている。その一例として、共有結合性Nrf2活性化剤であるバルドキソロンメチル（BARD）があげられる。BARDは、臨床試験において慢性腎臓病患者の推算糸球体濾過量（eGFR）の増加を示し、その有望性が報告された4，5）。しかし、マイケルアクセプターとしての機能を有するBARDには、Keap1のみな1.はじめに 慢性腎臓病（CKD）とは、「腎組織や腎機能の異常が3ヵ月以上持続する状態」を指す1）。CKD進展のリスクファクターとして、加齢、高血圧、高血糖、肥満、および酸化ストレス等があげられる。 生体内における酸化ストレスへの防御機構として、＊1 日本たばこ産業株式会社 医薬総合研究所 i2i Labo グループリーダー Director, i2i Labo, Central Pharmaceutical Research Institute, ＊2 日本たばこ産業株式会社 医薬総合研究所 i2i Labo 主任研究員 ＊3 日本たばこ産業株式会社 医薬総合研究所 i2i Labo 主幹研究員 ＊4 日本たばこ産業株式会社 医薬総合研究所 化学研究所 主任研究員 ＊5 日本たばこ産業株式会社 医薬総合研究所 生物研究所 主任研究員 JAPAN TOBACCO INC.Senior Research Scientist, i2i Labo, Central Pharmaceutical Research Institute, JAPAN TOBACCO INC.Principal Research Scientist, i2i Labo, Central Pharmaceutical Research Institute, JAPAN TOBACCO INC.Senior Research Scientist, Chemical Research Laboratories, Central Pharmaceutical Research Institute, JAPAN TOBACCO INC.Senior Research Scientist, Biological/Pharmacological Research Laboratories, Central Pharmaceutical Research Institute, JAPAN TOBACCO INC.Discovery of novel Keap1-Nrf2 protein-protein interaction inhibitors -The great impact of small substituents-新規Keap1-Nrf2タンパク質間相互作用（PPI）阻害薬の創製～小さな置換基の大きなインパクト～
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