〔SUMMARY〕MEDCHEM NEWS 34（3）145-149（2024）145Keyword Targeted Protein Degradation, Mitochondria, Mitochondrial morphology, caseinolytic protease P山田若菜Wakana Yamada＊1・佐藤伸一Shinichi Sato＊2，3・石川稔Minoru Ishikawa＊4・友重秀介Shusuke Tomoshige＊5 標的タンパク質分解誘導が新規創薬手法として注目されており、Proteolysis Targeting Chimeras（PROTACs）をはじめとして多くの標的タンパク質分解誘導薬が開発されている。本研究では、標的タンパク質分解誘導手法をミトコンドリア内タンパク質に展開すべく、ミトコンドリアがもつタンパク質分解酵素caseinolytic protease P（ClpP）を利用し、任意の標的タンパク質を分解する手法の確立を目標とした。そこでClpP活性化薬と標的タンパク質のリガンドを連結した化合物は、標的タンパク質を強制的に活性化ClpPに近づけ、標的タンパク質の選択的な分解を誘導すると考え、コンセプト証明の実験とミトコンドリア形態の制御を見据えた展開を行った。Targeted protein degradation （TPD）, which lowers the level of target proteins by hijacking the cellular protein degradation system, has drawn much attention as a new drug discovery strategy. Various technologies represented by proteolysis targeting chimeras （PROTACs） have recently emerged. It has been revealed that mitochondrial dysfunction is involved in multiple diseases. Thus, developing technology for TPD in mitochondria could be a promising strategy for drug discovery. Herein, we focused on both mitochondrial caseinolytic protease P （ClpP） and its activator that enables ClpP to degrade proteins indiscriminately. The concept of our study is that a degrader conjugated a ligand for a target protein, and a ClpP activator can induce the target protein degradation. The concept was proved by in vitro and in cell experiments and was applied to control mitochondrial morphology.る疾患が増えることが強く望まれている。しかし、その達成には壁も存在する。その一つに、既存の主な標的タンパク質分解誘導手法はオートファジーやプロテアソームを利用するため、標的にできるタンパク質の種類や対応できる疾患が限られるという課題がある。 ミトコンドリアの機能と神経変性疾患や代謝性疾患などさまざまな疾患との関連が明らかになっており、ミトコンドリア内のタンパク質を標的とした創薬が求められている。そこで、標的タンパク質分解誘導技術をミトコンドリアに展開することが、対処できる疾患や創薬標的の拡充につながると期待する。 そこで、本研究では、標的タンパク質分解誘導技術で分解できるタンパク質や対処できる疾患のさらなる展開を志向し、caseinolytic protease P（ClpP）の直接利用によって、ミトコンドリア内で作用する標的タンパク質分解誘導薬の創製を目標とした。1.はじめに 生体内のタンパク質分解機構を利用し、特定のタン パク質の分解を誘導する「標的タンパク質分解誘導（Targeted Protein Degradation：TPD）」が新規創薬手法として注目されており、Proteolysis Targeting Chimeras（PROTACs）をはじめとして多くの「標的タンパク質分解誘導薬」が開発されている。この手法 によって従来の創薬手法では対応できなかったundruggableなタンパク質を創薬標的にできるようになることで、druggableなタンパク質が拡充し、対応でき＊1 東北大学 大学院生命科学研究科 Graduate Student, Graduate School of Life Sciences, Tohoku University＊2 東北大学 大学院生命科学研究科 助教 Assistant Professor, Graduate School of Life Sciences, Tohoku University＊3 東北大学 学際科学フロンティア研究所 助教 Assistant Professor, Frontier Research Institute for Interdisciplinary Sciences, ＊4 東北大学 大学院生命科学研究科 教授 ＊5 東北大学 大学院生命科学研究科 助教 Assistant Professor, Graduate School of Life Sciences, Tohoku UniversityTohoku UniversityProfessor, Graduate School of Life Sciences, Tohoku UniversityTargeted protein degradation in the mitochondrial matrixミトコンドリア内タンパク質を標的とする タンパク質分解誘導薬の開発
元のページ ../index.html#25