〔SUMMARY〕1．はじめにMEDCHEM NEWS 34（2）93-96（2024）93Keyword Peptide, Chemical Modification, Electrophilic Chlorination, C-H Functionalization＊1 京都大学 大学院薬学研究科 助教 Assistant Professor, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyoto University＊2 京都大学 大学院薬学研究科 大学院生 Graduate Student, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyoto University＊3 京都大学 大学院薬学研究科 教授 南條 毅Takeshi Nanjo＊1・松元 彩香Ayaka Matsumoto＊2・大下 拓真Takuma Oshita＊2・竹本 佳司Yoshiji Takemoto＊3 数個から十数個程度のアミノ酸から構成される中分子ペプチドは、低分子と抗体医薬の利点を併せもつ創薬モダリティとして近年大きな注目を集めている。その中でペプチド鎖への異常アミノ酸や大環状骨格等の非天然型特異構造の導入は、薬理活性や代謝安定性を向上させるうえで極めて重要であり、多彩な特異構造を多く含む、いわゆる「特殊ペプチド」を効率的に供給できる合成手法の実現は、有機合成化学に課せられた喫緊の課題である。現状、特定の天然型配列を少量合成するのみであれば、Fmoc固相合成法が信頼性の高い手法としてすでに確立されており、対応するアミノ酸さえ入手できれば、N末端方向へ任意のアミノ酸を1つずつ連結する直線的な合成経路により比較的簡便に得ることが可能である。 異常アミノ酸や大環状骨格等の特異構造を多く含むペプチド化合物は、中分子創薬における一大モダリティとして近年大きな注目を集めている。その多彩な誘導体を供給できる化学合成法の実現は重要な研究課題であり、特に伸長後のペプチド鎖に対する直接的な構造改変が実現できれば、すでに手元にある親ペプチド化合物を基に迅速な誘導体供給が可能となる。しかし、既存の手法は変換の足掛かりとして側鎖の反応性官能基を利用するものがほとんどであり、高い特異性が期待できる反面、適用できる基質は限られていた。本稿では筆者らが最近開発を進めている、ペプチド主鎖を構成するアミドを反応の足掛かりとすることでアミノ酸残基の種類に依らず変換できる「N-クロロペプチド法」について紹介する。Peptides containing unusual motifs such as abnormal amino acids and macrocyclic substructures have recently attracted much attention as a new modality in middle molecule drug discovery. Therefore, it is highly important to realize the methodology of chemical synthesis for a wide variety of such unusual peptide derivatives, and particularly, the direct modification of already-constructed peptide chains would enable the rapid supply of derivatives based on the parent peptide compound already on hand. However, most of the previous methods require reactive functional groups on the peptide side chains and the applicable substrates are limited in exchange for high site specificity of the transformation. In this account, we describe “an N-chloropeptide strategy” which enables the direct transformation for a wide variety of peptides regardless of their amino acid residues by utilizing amides of peptide main chains as a reactive point.一方で、導入したい非天然型構造によっては、原料のアミノ酸の合成に多工程を要するものや、一残基ずつの伸長に向かない構造もあり、そのような固相合成による伸長で調製しづらいペプチド化合物の利用は避けられる傾向にある。 そのような背景の下、筆者らは、伸長後のペプチド鎖に対する直接的な化学変換が実現されれば、すでに手元にある親ペプチド化合物を活用した迅速な誘導体供給が可能になると考えた。そのような取り組みはこれまでも行われてきたが、既存手法は変換の足掛かりとして側鎖の反応性官能基を利用するものがほとんどであり、高い特異性が期待できる反面、適用できる基質・場面は限られていた1）。そこで筆者らはアミノ酸側鎖の種類に依らないペプチド化合物の化学変換法の実現を目指して、アミドのN-クロロ化を経由する「N-クロロペプチド法」を新たに考案した（図1）。第二級アミドはペプチドにおいて主鎖を構成する中心的な官能基であるが、その変換には強塩基等の過酷な条件が必要となり、これまで有力な反応点としてはみなされていなかった。一方で筆者らは、単純な構造のアミドのN-クロロ化が比較的温和なProfessor, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyoto UniversityOxidative Functionalization of Peptide Side Chains Enabled by N-Chlorination of AmidesアミドのN-クロロ化を経由するペプチド側鎖の酸化的官能基化
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