〔SUMMARY〕88MEDCHEM NEWS 34（2）88-92（2024）Keyword Covalent drugs, lysine, 2-cyanoarenesulfonamides, activity-based protein profiling, Heat shock protein 90＊1 九州大学 大学院薬学研究院 講師 ＊2 北海道大学 大学院薬学研究院 客員教員 Visiting Faculty Member, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Hokkaido University＊3 九州大学 大学院薬学府 大学院生 Graduate Student, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyushu University＊4 九州大学 大学院薬学研究院 教授 進藤直哉Naoya Shindo＊1，2・田中雄大Yudai Tanaka＊3・谷川敦哉Atsuya Tanigawa＊3・王子田彰夫Akio Ojida＊4 コバレントドラッグは標的タンパク質と不可逆的に結合し、強く持続的な薬効を示す。近年、システイン残基を狙ったコバレントドラッグ創薬が隆盛だが、標的可能なタンパク質は限られている。コバレントドラッグ創薬における“Beyond cysteine”は重要な課題であり、特にプロテオーム中に豊富に存在するリジン残基を狙うことで、大幅な標的拡大が期待できる。しかし、生体内での高い安定性とアミン選択性を兼ね備えた求電子基の欠如が、リジン標的創薬の障壁となっている。筆者らは、新たなアミン反応性求電子基として、2-シアノアレーンスルホンアミド（CNS）を見出した。CNSは優れた水中安定性を示し、環鎖互変異性を伴う新規な機構で化学選択的にアミンをラベル化する。本稿では、CNSの反応性プロファイルや、熱ショックタンパク質90のLys58を狙ったコバレントドラッグへの応用について紹介する。Covalent drugs exert potent and sustained pharmacological efficacy through irreversible inhibition of the target protein. While cysteine-targeting covalent drug discovery has been a powerful strategy, the target scope is limited due to the low abundance of cysteines in the proteome. Covalent targeting of lysines would greatly expand the opportunity. However, the scarcity of aminophilic electrophiles with high chemoselectivity and stability under live cell conditions prevents progress. Here, we disclose 2-cyanoarenesulfonamides （CNS） as novel aminophilic warheads. CNS exhibits highly chemoselective and tunable reactivity toward amines through a novel mechanism involving ring-chain tautomerism. We designed CNS-based covalent inhibitors targeting Lys58 of heat shock protein 90 （Hsp90）. The probes displayed good inhibitory activity and selectivity toward Hsp90 in live cells, demonstrating the utility of CNS as lysine-targeting electrophiles.ステイン残基を狙っている。システイン残基はチオールの高い求核性に加え、プロテオーム中の存在割合が比較的少なく、標的選択性を出すうえでも有利である。一方で、標的可能なシステイン残基をもつタンパク質は限られている。そのため、“Beyond cysteine” は今後のコバレントドラッグ創薬における重要な課題の一つである。中でもリジン残基はプロテオーム中に豊富に存在し、タンパク質間相互作用の界面にも多く見られることから、リジン-ε-アミノ基を狙うことでコバレントドラッグ創薬の標的領域の大幅な拡張が期待される。しかし、医薬品に適した反応性・安定性プロファイルを有するアミン反応性求電子基は現状極めてまれであり、リジン標的創薬の進歩を妨げる障壁となっている。本稿では筆者らが最近見出した、優れた化学プロファイルを示す新規アミン反応基2-シアノアレーンスルホンアミド（CNS）（図1）について紹介する。1.はじめに コバレントドラッグは求電子的な反応基をもち、標 的タンパク質の求核的アミノ酸残基と反応して共有結 合を形成する。不可逆的な阻害様式により、強力で持 続的な薬効が期待できることから、近年では標的タン パク質と選択的に反応するよう論理的にデザインされたTargeted covalent inhibitors（TCI）の開発が盛んである。TCI創薬は特にがん治療の領域で成功を収めてお り、チロシンキナーゼやKRASG12Cに対するTCIが上市されている。 現在のTCI創薬は、ほとんどが標的タンパク質のシLecturer, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyushu UniversityProfessor, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyushu UniversityChemoselective lysine-reactive electrophiles for covalent targeting of proteinsコバレントドラッグを指向したリジン選択的反応化学の開発
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