07##07＊＊6368it2＊＊＊＊＊07＊＊707060LΔ＊: p＜0.025 significantly different from the 0mg/kg/day group by Williams’ multiple comparison test（one-tailed）LgherDarker410−2−4−6−8−10−1277表1 化合物9（MT-7117）のMCRs選択性図5 化合物9（MT-7117）のマウスにおける被毛色素沈着作用（左）およびサルにおける皮膚色素沈着作用（右）（MCRs）MC1RMC2RMC3RMC4RMC5RDay 0Compound day 0〜5MT-7117, p.o.0.30.03##p＜0.01 versus vehicle by Fisher’s exact test, ＊＊p＜0.01 versus vehicle byFisher’s exact test with multiplicity adjusted using fixed sequence procedure.Human melanocortin receptorsShaving back hairMale Ay/a mice29 or 30 days-oldVehicle0.003number of micenegativepositiveKi values for receptor binding1420nM32.9nM486nMevaluationafamelanotide, s.c.2（mg/kg）2.3nMAgonistic activity（EC50）79.6nM234MT-71178.2nM＞10,000nMWeek2012150mg/kg1mg/kg3mg/kg10mg/kgRecovery periodトンドナーやヘテロ原子、芳香環の数を削減するために、イミダゾールアミドから三級アミドへの置き換えをしてみた。その結果、7はCaco2膜透過性のみならず代謝安定性、hERG遮断活性を著しく改善するとともに、意外にも中程度の活性を保持することを見出した。本化合物を突破口として周辺置換基を修飾したところ、ジフルオロフェニル基をメトキシフェニル基に変換した8は活性が10倍以上向上した。また、ピペリジンとの三級アミド部分をピロリジンとの三級アミドに変換しても活性が保持され、側鎖としてメトキシメチル基を導入することで高活性を維持し、薬物動態やin vitro安全性を両立する9を創出することができた。4. 化合物9の非臨床プロファイル 9の他のMCRsに対する結合活性とアゴニスト活性を測定したところ、9はMC1Rに選択的に作用することがわかった（表1）8）。MC4Rに対しては約10倍程度の選択性であったが、薬物動態試験において、MC4Rが発現する中枢への薬物分布濃度が検出限界以下であることから9）、MC4Rを介した摂食等への影響は大きくはないと想定された。 9のin vivo薬理作用として、Ay/aマウスに対して9を経口投与し、6日後の体毛の色素沈着を評価したところ、0.3mg/kgから黒色化作用を確認した。また、サルにおいても経口投与で1mg/kgから皮膚への有意な色素沈着を誘発すること、および休薬により回復することが確認され（図5）、EPPおよびX連鎖性プロトポルフィリン症（X-Linked Protoporphyria：XLP）等の光過敏症の治療薬としての可能性を示すことができた8）。また、C3H/HeNマウスにおけるブレオマイシン（BLM）誘発強皮症（Systemic Sclerosis：SSc）モデルにおいて、9は経口投与で0.3mg/kgから有意に皮膚線維化や肺炎症を抑制することを見出し、SScに対する治療薬としての可能性を示した（図6）10）。 9はこれら有効性とともに、各種安全性試験において、摂食への影響も含めて大きな問題は見出されず、開発コードMT-7117として臨床試験を進めることになった。
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