MEDCHEM NEWS Vol.34 No.2

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低×○×○○高○×○××75EPP：赤芽球性プロトポルフィリン症、XLP：X連鎖性プロトポルフィリン症、SSc：全身性強皮症図1　 MC1R作動薬の創薬コンセプト皮下インプラント製剤Launched（EPP）物理化学的性質塩基性脂溶性MT-7117（dersimelagon phosphoric acid）Phase 3（EPP/XLP），Phase 2（SSc）経口剤図2　 afamelanotideとMT-7117図3　 各種プロファイルと物理化学的性質の関係CLintMC1Rアゴニスト活性AC: adenylate cyclaseGα/Gβ/Gγ: trimeric G proteinsMelanocytesMelanogenesis（tyrosinase↑），Anti-oxidative fanes↑Erythropoietic protoporphyria（EPP）X-Linked protoporphyria（XLP）hERGCaco2afamelanotideMC1Rアゴニスト活性hERG（不整脈リスク）Caco2（膜透過性；吸収性）CLint（代謝安定性）hERG（不整脈リスク）EndothelialcellsInflammatoryUV lightInflammation, Oxidative stress,Fibrosis, Endothelial dysfunction etc.Systemic sclerosis（SSc）cellsFibroblastcellsを両立しなければならない点にあり、1つでも欠けるとその化合物は日の目を見ることはない。MC1R作動薬は化合物の塩基性が高いほど強い活性が認められる一方で、一般に塩基性が高いほどhERG遮断による不整脈リスクは大きくなる。また、脂溶性が高いほど消化管での膜透過性（吸収性）は良くなるが、逆に代謝安定性の悪化やhERG遮断によるリスクが大きくなる。そのため、化合物の最適化では「あちら立てればこちら立たず」の状況に直面することがよくある。これらを両立させるには、ときに矛盾を成立させるかのような大きな生みの苦しみがある（図3）。