〔SUMMARY〕74MEDCHEM NEWS 34（2）74-79（2024）Keyword MC1R, EPP, SSc, MT-7117, dersimelagon 山元康王Yasuo Yamamoto＊1・佐藤篤史Atsushi Sato＊2・諸熊賢治Kenji Morokuma＊3・宮代昌彦Masahiko Miyashiro＊4・鈴木毅Tsuyoshi Suzuki＊5 メラノコルチン1受容体（MC1R）作動薬は、メラニン形成の促進や炎症および線維化を抑制することが期待される。実際に合成ペプチドであるafamelanotideが、皮下インプラント製剤として赤芽球性プロトポルフィリン症（EPP）に対して欧米で承認されている。筆者らは患者さんの利便性を大きく改善する経口剤を目指し、強力なアゴニスト活性と薬物動態および安全性を両立する化合物の創出に挑戦した。多くの試行錯誤の結果、「カルボン酸の導入」「ピロリジン環へのF原子導入」「イミダゾールアミドから三級アミドへの変換」のブレイクスルーを経てMT-7117を見出した。本剤は2024年4月現在、EPPおよびX連鎖性プロトポルフィリン症（XLP）に対して国際共同第3相臨床試験を、全身性強皮症（SSc）では第2相臨床試験を実施中である。Melanocortin 1 receptor （MC1R） agonists are expected as promising therapeutic agents for skin and autoimmune diseases by promoting melanogenesis and inhibiting inflammation and fibrosis. In fact, the peptide analog afamelanotide is approved for the treatment of erythropoietic protoporphyria （EPP）, however it is used as a subcutaneous implant formulation. Thus, aiming at an oral drug that would greatly improve convenience for patients, we challenged the optimization of chemical structures to meet potent MC1R agonistic activity, excellent pharmacokinetic and safety profiles. In the course of our trials and errors, we successfully discovered MT-7117 （dersimelagon phosphoric acid） by “introduction of a carboxylic acid”, “introduction of a fluorine atom on pyrrolidine ring” and “conversion of imidazole-amide to tertiary amide”. As of February 2024, global phase 3 clinical studies of MT-7117 for EPP and X-linked protoporphyria （XLP） and phase 2 studies for systemic sclerosis （SSc） are ongoing.実際に、afamelanotideが赤芽球性プロトポルフィリン症（Erythropoietic Protoporphyria：EPP）の治療薬として欧米で承認されている5）。しかし、本剤はα-MSH類似の合成ペプチドであり、医療従事者による定期的な皮下インプラント処置が必要な製剤である。これら背景の下、筆者らはより利便性の高い経口投与が可能な低分子MC1R作動薬の創出を目指して創薬研究を進め、MT-7117（dersimelagon phosphoric acid）を見出すことに成功した（図2）。 本研究については、昨年の本誌（33巻3号）6）に掲載されたが、2023年度医薬化学部会賞受賞を機に再度、執筆の機会を頂戴した。重複はご容赦いただきつつ、前報告にはない内容も含めて紹介したい。2. 医薬品創出における生みの苦しみ 医薬品創製の難しさは、1つの化合物ですべてのプロファイル（薬効・薬物動態・安全性・物性・特許性など）1.はじめに メラノコルチン1受容体（Melanocortin 1 Receptor：MC1R）は、α-メラノサイト刺激ホルモン（α- Melanocyte-Stimulating Hormone：α-MSH）により活性化されることで、メラニン細胞におけるメラニン産生や免疫細胞での抗炎症、抗線維化等の作用を引き起こす。そのためMC1R作動薬は、皮膚関連疾患や自己免疫疾患などの治療薬としての有効性が期待される（図1）1〜4）。＊1 田辺三菱製薬株式会社 創薬本部 創薬基盤研究所 グループ長 Manager, Discovery Technology Laboratories, Research Division, ＊2 田辺三菱製薬株式会社 創薬本部 オンコロジー・イムノロジーユニット Oncology & Immunology Unit, Research Division, Mitsubishi Tanabe Pharma ＊3 田辺三菱製薬株式会社 創薬本部 ニューロサイエンスユニット Neuroscience Unit, Research Division, Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation＊4 田辺三菱製薬株式会社（退職） Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation＊5 田辺三菱製薬株式会社 創薬本部 オンコロジー・イムノロジーユニット Mitsubishi Tanabe Pharma CorporationCorporation主席研究員Principal Research Scientist, Oncology & Immunology Unit, Research Division, Mitsubishi Tanabe Pharma CorporationDiscovery of MT-7117（dersimelagon phosphoric acid）as a MC1R AgonistMC1R作動薬MT-7117（dersimelagon phosphoric acid）の創製
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