〔SUMMARY〕1．はじめに36MEDCHEM NEWS 34（1）36-42（2024）Keyword molecular crowding, hydration, G-quadruplex, photodynamic therapy橋本佳樹Yoshiki Hashimoto＊1・川内敬子Keiko Kawauchi＊2・三好大輔Daisuke Miyoshi＊3 アレクサンドル・オパーリンは『The origin of life on the earth』の中で、「原始地球環境において有機物が合成され、有機物どうしの反応によって生命が誕生した」とする化学進化説を提唱した。さらに、生命の誕生と同様に生命の進化は、生体分子が構造や機能を環境に対して最適化することで達成されてきた。すなわち、生体分子の物性を理解するには、生体分子が存在する細胞内部の環境を理解する必要がある。それでは、細胞内の分子環境とはどのようなものであろうか? 詳しくは後述するが、細胞内の生体分子は、300～400g/Lもの高濃度に達し、それらの生体分子は、細胞体積の40%程度 熱やpHによってタンパク質は容易に変性する。この例にあるように、生体分子は周辺の分子環境に鋭敏に応答して立体構造や機能を変化させる。そのため、生体分子の細胞内での物性を理解するためには、細胞内の分子環境を考慮する必要がある。生化学的実験が行われる試験管内の希薄溶液環境と、多種多様な生体分子が高濃度に存在する細胞内では、分子環境がまったく異なる。細胞内の生体分子の物性に関して、試験管内で得られた知見からは、ほとんど明らかにされていないのが現状である。そこで近年、細胞内が分子夾雑環境にあることを前提とした、生体分子の物性解析が注目されている。本稿では、細胞内環境を模倣した分子夾雑環境で熱力学的に安定化する核酸の非標準構造について説明する。さらに、核酸の非標準構造を標的にした低分子化合物の開発例について紹介する。It is well-known that structure and function of biomolecules, involving protein and nucleic acids, depend on the surrounding molecular environment. Noteworthy, a molecular environment inside a cell is totally different from one in test tube, where most of biochemical and biophysical experiments have been conducted. Inside living cells, there are up to 400g/L of biomolecules. These biomolecules occupy up to 40% of the total cell volume, inducing multimolecular crowding biosystem in a cell. Therefore, one should take this multimolecular crowding into account when we study property of biomolecules in a cell. In this article, we introduce molecular environment in a cell. We then show how multimolecular crowding structure and stability of nucleic acids. Finally, we discuss how to target non-canonical nucleic acid structures, especially G-quadruplex, by small molecules toward cancer treatment.を占有している。これは、種々のダイヤモンドの結晶格子の充填率と同程度もしくはそれ以上である。さらに、細胞内には、タンパク質、DNA、RNA、糖鎖、脂質、代謝産物、浸透圧調節分子、無機物と、多種多様な分子が存在する。重要なことに、これらの生体分子は、細胞内に一様に存在するわけではなく、偏在していることが多い。さらには、細胞周期や細胞の状態によって、これら生体分子の濃度や局在がダイナミックに変化している。このように、細胞内部は、多種多様な生体分子が高濃度で存在する分子夾雑環境下にある。本稿では、細胞内に存在する分子の種類や濃度をできるだけ定量的に記載する。次に、分子夾雑環境下での核酸の構造や熱力学的安定性についての解析方法と筆者らが得た知見を中心に概説する。最後に、細胞内環境で熱力学的に安定な核酸の非標準構造を標的にした低分子化合物の開発例について述べる。＊1 甲南大学 大学院フロンティアサイエンス研究科 博士課程2年生 Doctoral Student, Graduate School of Frontiers of Innovative Research in Science ＊2 甲南大学 フロンティアサイエンス学部准教授 Associate Professor, Department of Frontiers of Innovative Research in Science and ＊3 甲南大学 フロンティアサイエンス学部教授 and Technology, Konan UniversityTechnology, Konan UniversityProfessor, Department of Frontiers of Innovative Research in Science and Technology, Konan UniversityTargeting non-canonical nucleic acid structures stabilized under cellular conditions細胞内環境で安定化する核酸構造を標的にした低分子薬の開発
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