＞100＞100＞100＞100＞100（A）既存のHDAC阻害薬の基本構造。（B）トリアゾールライブラリーの構築とHDAC8阻害活性評価によるスクリーニング。 （C）ヒット化合物の構造およびそのHDACに対する阻害活性。182図1 HDAC8選択的阻害薬の同定、構造最適化およびPROTACへの応用図2 クリックケミストリーを活用したトリアゾールライブラリー構築とHDAC8阻害活性評価 NCC-149（1）IC50（HDAC8）：0.070μMトリアゾールライブラリーからの同定（A）LinkerVorinostat（4）（C）NCC-142（5）NCC-149（1）構造最適化アジド化合物アルキン化合物m個アジドーアルキン連結体（トリアゾール体）クリックケミストリーn個PROTACへの応用NCC-172（2）Cu＋HDACs0.17m×n個PROTAC 3cHDAC8阻害活性評価（単離・精製なし）HDAC4＞10＞100＞100HDAC60.219.31.1442.4IC50（HDAC8）：0.053μM（B）compoundsVorinostat（4）PCI-34051＞100NCC-142（5）44NCC-149（1）54DC50：0.702μMHDAC8選択的分解誘導薬IC50（μM）HDAC1HDAC2HDAC80.270.781.50.310.10380.070築法を用いてHDAC8選択的阻害薬NCC-149（1）を同定し7）、さらに、構造展開することでNCC-172（2）8） を見出している（図1）。加えて、NCC-172（2）を基に、HDAC8 PROTAC 3cの創製にも成功している9）。本稿では、HDAC8に焦点を当て、その選択的阻害薬の同定、構造最適化ならびにPROTAC創製への展開に関する一連の研究について紹介する。2. HDAC8選択的阻害薬NCC-149（1）の同定 HDAC8選択的阻害薬は、既知のHDAC阻害薬の基本構造を基に、クリックケミストリーを利用してライブラリーを構築し、そのスクリーニングによって見出した。HDAC阻害薬の基本構造は、活性部位の亜鉛イオンと配位結合する亜鉛結合基（ZBG）、HDAC表面のアミノ酸残基と相互作用するキャップ構造（Cap）、そしてCapとZBGを連結するリンカーで構成されている （図2A）。たとえば、皮膚T細胞性リンパ腫治療薬として臨床的に使用されているHDAC阻害薬vorinostat（4） は、ZBGとしてヒドロキサム酸構造、Capとしてアニリド構造、それらをつなぐ直鎖アルキルリンカー構造から構成されている。このHDAC阻害薬の基本構造から、多数のZBGとCapの連結により化合物ライブラリーを構築し、そのスクリーニングを行うことで効率的にHDAC8阻害薬が見出せると考え、筆者らはクリックケミストリーに着目した。クリックケミストリーの主要な反応であるCu（I）を触媒としたアジド－アルキン環化付加反応（CuAAC）は、反応性・官能基選択性に優れ、操作が簡便であるという特徴を有する。そこで、m個のCapをもつアジド化合物とn個のZBGをもつアルキン化合物を準備することで、これらの組み合わせとなる、m×n個のHDAC阻害薬用フォーカストライブラリーを
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