〔SUMMARY〕MEDCHEM NEWS 33（4）181-186（2023）181Keyword Histone deacetylase, selective inhibitor, protein degrader, click chemistry山下泰信Yasunobu Yamashita＊1・高田悠里Yuri Takada＊1・伊藤幸裕Yukihiro Itoh＊2・鈴木孝禎Takayoshi Suzuki＊3 ヒストン脱アセチル化酵素8（HDAC8）は、亜鉛依存性HDACの一つであり、コヒーシンなどの非ヒストンタンパク質の脱アセチル化を触媒する。HDAC8は触媒機能だけでなく、STAT3やCREBなどの転写因子と相互作用する足場機能を有し、遺伝子発現を高度に制御している。また、HDAC8は、成人T細胞白血病など、種々のがんの増殖に関与しており、抗がん剤の分子標的としても興味深い。そのため、HDAC8の触媒機能を阻害する従来の酵素阻害薬や、触媒機能と足場機能の両方を阻害することが可能なタンパク質分解誘導薬PROTACは、抗がん剤として期待される。このような背景から、筆者らは、HDAC8に対する創薬研究を展開してきた。本稿では、筆者らが実施してきたクリックケミストリーによるライブラリー構築を活用したHDAC8選択的阻害薬の同定とその構造最適化、さらに、見出したHDAC8選択的阻害薬のPROTACへの展開について紹介する。Histone deacetylase 8 （HDAC8）, one of the zinc-dependent HDACs, catalyzes the deacetylation of non-histone proteins such as cohesion. HDAC8 not only has a catalytic function but also serves a scaffolding function where it interacts with transcription factors such as STAT3 and CREB to regulate gene expression. HDAC8 is involved in the growth of T-cell leukemia and it is a promising target of anticancer drugs. Therefore, conventional inhibitors and PROteolysis TArgeting Chimeras （PROTACs） are interesting because they inhibit the catalytic function and both catalytic/scaffolding functions of HDAC8, respectively. Based on this background, we have attempted a drug discovery study on HDAC8. Herein, we present the identification of HDAC8 selective inhibitors through screenings of a library constructed by click chemistry, its structural optimization, and the development of an HDAC8 PROTAC based on the identified HDAC8 inhibitors.は、成人T細胞白血病などをはじめ、種々のがんの増殖に関与していると考えられている4）。したがって、HDAC8の機能を阻害する化合物は抗がん剤としての応用が期待される。しかし、HDAC8の触媒機能、足場機能、またはその両方ががんの増殖に関与しているかどうかは明らかになっていない。したがって、触媒機能のみを阻害する従来の酵素阻害薬だけでなく、触媒機能と足場機能の両方を阻害する化合物の創製は興味深い。 これまでに筆者らは、HDAC3に対する選択的阻害 薬5）や、リシン脱メチル化酵素KDM5Cに対するタンパク質分解誘導薬（PROteolysis TArgeting Chimera, PROTAC）の創製研究を推進してきた6）。HDAC3選択的阻害薬の創製では、クリックケミストリーを利用したライブラリー構築法を活用し、効率的に所望の化合物を見出した。また、KDM5C PROTACの創製研究では、独自に見出したKDM5C阻害薬を基にPROTACを創製するとともに、KDM5C分解に伴う足場機能阻害がKDM5C PROTACの抗がん活性に寄与することも確認した。筆者らは、HDAC8の機能を阻害する化合物についても、クリックケミストリーによるライブラリー構 1.はじめに タンパク質リシン残基の可逆的なアセチル化／脱ア セチル化は、ヒストンアセチル転移酵素／ヒストン脱 アセチル化酵素（Histone deacetylase, HDAC）によって触媒され、さまざまな生体機能制御に関与している1）。HDACには18種類のアイソフォームが知られており、亜鉛依存性酵素（HDAC1-11）とNAD+依存性サーチュイン（SIRT1-7）の2種類に分類される。HDAC8は亜鉛依存性HDACの一つであり、核または細胞質に局在し、コヒーシンなどの非ヒストンタンパク質の脱アセチル化を触媒する2）。HDAC8は、このような触媒機能だけでなく、STAT3やCREBなどの転写因子と相互作用する足場機能を有し、さまざまな遺伝子の発現やそれに伴う生体機能をコントロールしている3）。また、HDAC8＊1 大阪大学 産業科学研究所 助教 Assistant Professor, Sanken, Osaka University＊2 大阪大学 産業科学研究所 准教授 Associate Professor, Sanken, Osaka University＊3 大阪大学 産業科学研究所 教授 Professor, Sanken, Osaka UniversityDiscovery of HDAC8-selective inhibitors and their application to PROTACsHDAC8選択的阻害薬の創製とPROTACへの応用
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