（hr・μg/mL or g）（d）In vivoデータ（PO 100mg/kg）（c）ヒストンH3K9 in vitroデータ（b）ヒストンH4K12 in vitroデータitNORNXRXN9HNNSNHNNSl＊＊3l＊＊3o＊2460.5μM0.85μM1.7μM1.8μMCmaxegnahc doFegnahc doFaR（図6bc）。これらの有望な結果を受けて、リード化合物のinvivoプロファイルを評価した。化合物12を30および100mg/kgでマウスに経口投与すると、血漿中および脳内へ良好な曝露を示した上（図6a）、Kp,uu＝0.36という中枢薬として有望な中枢移行性を示すことが明らかとなった。さらに、化合物12を100mg/kgで経口投与した4時間後、マウスの脳において、統計的に有意なヒストンH4K12アセチル化の増加が観察された（図6d）6）。（LE＝0.30）（LE＝0.30）（LE＝0.28）（LE＝0.29）（LE）（a）マウスPKデータPKParametersPlasma30mg/kg100mg/kg2.44.0Acetyl H4K122.01.51.00.50.0VehCompound concentrationμMCompound concentrationμMヒストンH4K12および、H3K9において有意なアセチル化の増加を確認T1/2（hr）10361722.239248.53.8（a）PK parameters for 12 dosed at 30 or 100mg/kg PO to （b）Histone H4K12 acetylation levels in SKNSH cells treated with increasing concentrations of 12: ＊P＜0.01 compared to vehicle.PlasmaBrain（c）Histone H3K9 acetylation levels in SKNSH cells treated 1.13.50.92.7（d）Histone H4K12 acetylation levels in mouse brain at different time points after PO dosing of 12 at 100mg/kg.Acetyl H3K9Veh1011Cl396722.9logD（7.4）: 3.9mice.with increasing concentrations of 12; ＊P＜0.01 compared to vehicle.200%150%100%50%0%VehHours after compound administration12Cl42748.54.5図5 ピペラジンシリーズのSAR（μg/mL or g）図6 リード化合物12のin vitroおよびin vivoプロファイルNHcompoundHDAC2 IC50MWPSAclogPAUCinfBrainPlasmaBrain2.33.44.218.54.013.12.01.51.00.50.010P＜0.05マウス脳内でのヒストンアセチル化を確認とが明らかとなり、チエノピリジンなどの二環系でも、同様のレベルの阻害活性が確認された（図4，5）。 フットポケット部のフェニル基のメタ位に塩素原子を付加すると、結合親和性が一貫して2〜3倍向上し、化合物11と12はこのシリーズではじめてサブμMレベルの阻害活性をもつ化合物となった（それぞれ0.85μMと0.5μM）。化合物12は有望な初期リード化合物であると考え、ヒト神経芽腫細胞（SKNSH）におけるヒストンアセチル化レベルに影響を与える効果を評価するために、細胞ベースのアッセイに進めた。H4K12およびH3K9のアセチル化は、コントロール群と比較して3および10μMの濃度で統計的に有意な増加が観察された4. おわりに 中枢移行性のHDAC2阻害剤を開発するため、ヒド130
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