〔SUMMARY〕Keyword HDAC2 inhibitor, FBDD, neurodegenerative diseases＊1 大塚製薬株式会社 大阪創薬研究センター 探索合成研究所 研究員 ＊2 大塚製薬株式会社 徳島創薬研究センター 創薬化学研究所 主任研究員 ＊3 Director, Department of Medicinal Chemistry, Astex Pharmaceuticals＊4 Director, Department of Molecular Science, Astex Pharmaceuticals玉井太一Taichi Tamai＊1・石川俊平Shunpei Ishikawa＊2・宮村伸Shin Miyamura＊2・Emiliano Tamanini＊3・Dominic Tisi＊4 ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）は、エピジェネティックな遺伝子の制御において重要な役割を果たし、神経変性疾患など、多くの疾患の治療標的として注目されている。特にHDAC2はヒストンアセチル化の低下と、それに伴う学習・記憶に関連する主要遺伝子の発現低下への関与が報告されており、中枢移行性を有するHDAC2阻害剤を開発することが、神経変性疾患の治療に有益であることを示唆している。筆者らは、フラグメントベース（FBDD）を首尾よく活用し、新規で中枢移行性と活性を兼ね備えるHDAC2阻害剤を見出した。タンパク質－リガンド複合体X線結晶構造情報を利用した構造ベース創薬（SBDD）により、中枢薬として適したプロファイルを維持しつつ、初期のフラグメントヒットから活性を大幅に改善させ、in vitroおよびin vivoにおいて薬効を示すリード化合物へと導いたので紹介する。Histonedeacetylase（HDAC）enzymesplayakeyroleinpost-translationalmodificationswhichmakesthemimportanttherapeutictargetsforanumberofindicationsincludingneurodegeneration.HDAC2wasfoundtoberesponsibleforthereductionofhistoneacetylationresultingindecreasedexpressionofkeygenesassociatedwithlearningandmemory.Thesefindingssuggestthattargetingthisclassofepigenetictargets,inparticularthedevelopmentofabrainpenetrantHDAC2inhibitor,couldbebeneficialforthetreatmentofneurodegenerativediseases.Wesuccessfullyappliedourfragment-baseddrugdiscovery（FBDD）platformtoidentifyanovel,potentandbrainpenetrantHDAC2inhibitor.Structure-baseddrugdesign（SBDD）guidedbythenumerousprotein-ligandcomplexcrystalstructuresallowedustosignificantlyimprovethebindingaffinityoftheinitialfragmenthitwhilemaintainingidealphysicochemicalpropertiesforCNSindications.TheresultingleadcompoundiscapableofsignificantlyincreasehistoneH4K12acetylationlevelsin vitroandin vivo.失することが報告されている。これらのことから、中枢移行性のHDAC2阻害剤を開発することが、神経変性疾患の治療に有益であると考えられる2）。 現在までに4種類のHDAC阻害剤（Vorinostat、Panobinostat、Belinostat、Romidepsin）ががん治療薬としてFDAから承認されているが、ほぼすべての薬剤がヒドロキサム酸型の亜鉛結合基（ZincBinder）をもつという共通点がある（図1）3）。ヒドロキサム酸構造は中枢移行性を低下させるだけでなく、血小板減少、下痢、吐き気、疲労などの副作用が現れることがあり、神経変性疾患の治療に必要な長期投与には不向きである。そこで、筆者らはAstex社と協業することによってフラグメントベース（FBDD）プラットフォームをこのターゲットに適用し、中枢移行性のある新規なケモタイプのHDAC2阻害剤の開発を目指し、創薬研究を開始した。1.はじめに ヒストンのアセチル化－脱アセチル化過程は、クロマチンの弛緩、遺伝子発現の制御に不可欠である1）。例えば、アルツハイマー病患者およびアルツハイマー病モデルマウス（CK-p25および5xFADマウス）の脳では、ヒストン脱アセチル化酵素（Histonedeacetylase：HDAC）、特にHDAC2のレベルが増加していることが明らかにされている。HDAC2をノックダウンすると、鍵となる遺伝子の発現が増加することに伴って、シナプス可塑性が改善し、CK-p25マウスの神経変性に伴う記憶障害が消Researcher, Department of Exploratory Chemistry, Osaka Research Center for Drug Discovery, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.Senior Researcher, Department of Medicinal Chemistry, Tokushima Research Center for Drug Discovery, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.Fragment-based discovery of a novel, brain penetrant, orally active HDAC2 inhibitorMEDCHEM NEWS 33（3）127-131（2023）127フラグメント創薬による中枢移行性を有する 新規経口HDAC2阻害剤の開発
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