〔SUMMARY〕Keyword MC1R, EPP, SSc, MT-7117, dersimelagon＊1 田辺三菱製薬株式会社 創薬本部 免疫炎症創薬ユニット ＊2 田辺三菱製薬株式会社 創薬本部 神経科学創薬ユニット グループ長 Manager, Research Unit/Neuroscience, Sohyaku. Innovative Research Division, ＊3 田辺三菱製薬株式会社 創薬本部 神経科学創薬ユニット ＊4 田辺三菱製薬株式会社（退職） Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation＊5 田辺三菱製薬株式会社 創薬本部 免疫炎症創薬ユニット 主席研究員 Principal Research Scientist, Research Unit/Immunology & Inflammation, Sohyaku. Innovative Research Division, Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation佐藤篤史Atsushi Sato＊1・山元康王Yasuo Yamamoto＊2・諸熊賢治Kenji Morokuma＊3・宮代昌彦Masahiko Miyashiro＊4・鈴木毅Tsuyoshi Suzuki＊5 メラノコルチン1受容体（Melanocortin1Receptor：MC1R）作動薬は、メラニン形成の促進や炎症および線維化を抑制することが期待される。実際に、合成ペプチドであるアファメラノチドが赤芽球性プロトポルフィリン症（ErythropoieticProrotoporphyria：EPP）の治療薬として欧米で承認されている。しかし、本剤は皮下インプラント製剤であり、経口投与可能な薬剤の開発は患者さんの利便性に大きく貢献できる。筆者らは、最適化における試行錯誤の中で、「カルボン酸の導入」「フッ素原子の導入」および「3級アミド化合物への変換」により、強力なアゴニスト活性を有し、薬物動態および安全性に優れるMT-7117（dersimelagonphosphoricacid）の創製に成功した。Melanocortin1receptor（MC1R）agonistsareexpectedaspromisingtherapeuticagentsforskindiseasesandautoimmunediseasesbypromotingmelanogenesis,inhibitinginflammationandfibrosis.Althoughα-melanocyte-stimulatinghormone（α-MSH）analogafamelanotideisapprovedforthetreatmentoferythropoieticprotoporphyria（EPP）,itisusedasasubcutaneousimplantformulation,andthedevelopmentofamoreconvenientoraldrugisdesired.Inthecourseofourexploration,wesuccessfullydiscoveredMT-7117（dersimelagonphosphoricacid）withpotentMC1Ragonisticactivity,excellentpharmacokinetic,andsafetyprofilesby“introductionofcarboxylicacid”,“introductionoffluorineatom”and“conversiontotertiaryamidecompound”.薬として欧米で承認されている5）。しかし、アファメラノチドはα-MSH類似の合成ペプチドであり、医療従事者による定期的な皮下インプラントが必要な製剤である。このような背景の下、筆者らはより利便性の高い経口投与が可能な低分子MC1R作動薬の創出を目指して創薬研究を進め、MT-7117（dersimelagonphosphoricacid）を見出すことに成功した（図2）。 本稿では複雑な化学構造を有するMT-7117の創出に至る最適化の過程について、3つのブレイクスルーを中心に紹介する。2. 医薬品創出における生みの苦しみ 医薬品創製の難しさは、1つの化合物ですべてのプロファイル（薬効・薬物動態・安全性・物性・特許性など）を両立しなければならない点にあり、1つでも欠けるとその化合物は日の目を見ることはない。MC1R作動薬の研究を進める中で、塩基性が高い化合物において強いMC1Rアゴニスト活性が認められることがわかった。その一方で、一般的に塩基性が高いほどhERG遮断による1.はじめに メラノコルチン1受容体（Melanocortin1Receptor：MC1R）は、α-メラノサイト刺激ホルモン（α-Melanocyte-StimulatingHormone：α-MSH）により活性化されることで、メラニン細胞におけるメラニン産生や免疫細胞での抗炎症、抗線維化などの作用を引き起こし、その作動薬は皮膚関連疾患や自己免疫疾患などの治療薬としての有効性が期待される（図1）1〜4）。 実際に、アファメラノチドが赤芽球性プロトポルフィリン症（ErythropoieticProtoporphyria：EPP）の治療Research Unit/Immunology & Inflammation, Sohyaku. Innovative Research Division, Mitsubishi Tanabe Pharma CorporationMitsubishi Tanabe Pharma CorporationResearch Unit/Neuroscience, Sohyaku. Innovative Research Division, Mitsubishi Tanabe Pharma CorporationDiscovery of MT-7117（dersimelagon phosphoric acid）as a novel MC1R Agonist122MEDCHEM NEWS 33（3）122-126（2023）新規MC1R作動薬MT-7117（dersimelagon phosphoric acid）の創製
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