785OHNNHOONONNFNNNFFFOβNα6O4312O9NONN16.5a The ratio of the compound （1μM） to negative control （DMSO） b The ratio of the compound （1μM） to positive control （rifampicin （10μM））Figure 1． Structures of larotrectinib, entrectinib and hit compound 1Table 1．CYP3A4 induction activity of hit compound 1Figure 2． Docking model of 1 onto TRKA （4PMM）larotrectinibRelative induction （% of Rifampicin）bFold induction （vs DMSO）aOHNHHNentrectinibBack pocket33%Criteria for low risk＜2.0＜20%1110γδhit compound 1Whole structureため、1とTRKAとのドッキングモデルを構築し誘導体化方針を策定することとした。1の11位のカルボニル酸素はヒンジ部位に結合すると考え、TypeⅡ阻害剤としてTRKAのDFG-outconformationに結合し、左側のピリジン環部位はTRKAのbackpocketに位置すると仮定した。この仮説に基づき、Merck社のTypeⅡTRK阻害剤とTRKA（PDBID：4PMM）との共結晶構造を用いて、1とTRKAとのドッキングモデルを作成したところ、Figure2に示すような結合様式が示唆された。11位カルボニルはTRKAヒンジ部位のM592のamideNHとの水素結合を形成し、母格はL516、V524およびA542とのCH-π相互作用を形成している。ピリジン環部位はF589とπ-π相互作用を形成しバックポケットに位置し、8位側鎖は結合ポケットから溶媒域へと伸びている。8位側鎖はTRKAとの相互作用を失うことなくさまざまなタイプの置換基が許容されることがドッキングモデルから示唆されたので、8位置換基の物性（rotatablebond、H-bonddonor、pKa）を調節することで、CYP3A4誘導回避を狙った。また、γ位置換基の周辺に疎水性空間の存在が示唆されたので、γ位置換基の化学修飾を行いバックポケットの占有率を高めることにより、TRKA阻害活性ならびに細胞増殖阻害活性を向上できると考えた。3. CYP3A4誘導の回避 8位側鎖とCYP3A4誘導能とのSARの結果をTable2に示す3）。側鎖のrotatablebondを削減した2aではCYP3A4誘導能の低減効果は見られなかったが、ピペラジノン2bはCYP3A4relativeinductionを有意に低減できており、H-bonddonorの導入がCYP3A4誘導を低減させる可能性を示した。そこで、弱酸性プロトンを有する置換基を種々検討した結果、メタンスルホンアミド2cがCYP3A4foldinduction＜2、かつCYP3A4118
元のページ ../index.html#18