〔SUMMARY〕Keyword tropomyosin receptor kinase, neurotropic tyrosine receptor kinase, tetracyclic inhibitor, CYP3A4 induction伊藤俊也Toshiya Ito＊1 トロポミオシン受容体キナーゼ（TRK）を含むキナーゼ融合は、強力な発がんドライバーとして作用することが知られ、治療標的として認識されている。社内のキナーゼ阻害剤ライブラリーのスクリーニングの結果、ユニークな四環性骨格を有する有望なヒット化合物を同定した。ヒット化合物は高いTRK選択性を示したが、細胞増殖阻害活性が中程度であったことからTRK阻害活性向上が必要とされた。また、CYP3A4誘導リスクが高く薬物間相互作用の懸念があったので、CYP3A4誘導を回避する必要があった。本稿では、ヒット化合物からCH7057288創製に至るキナーゼ阻害活性改善ならびにCYP3A4誘導回避に関する構造活性相関を発表する。Kinasefusionsinvolvingtropomyosinreceptorkinases（TRKs）havebeenproventoactasstrongoncogenicdriversandarethereforerecognizedasattractivetherapeutictargets.Wescreenedanin-housekinase-focusedlibraryandidentifiedapromisinghitcompoundwithauniquetetracyclicscaffold.Compound1showedhighTRKselectivitybutmoderatecellgrowthinhibitoryactivityaswellasapotentialriskofinducingCYP3A4.ChemicalmodificationintendedtoimproveTRKinhibitionandavoidCYP3A4inductionenabledustoidentifyanorallybioavailable,selective,andpotentTRKinhibitorCH7057288.Thedetailsofdesign,synthesis,andbiologicalactivitiesofthetetracyclicderivativeswillbepresented.1.はじめに Neurotropictyrosinereceptorkinase（NTRK）1〜3は、それぞれTRKA、BおよびCをコードし、これらのアイソタイプはキナーゼドメインにおいて70%以上の相同性を有する。2013年には、myosinphosphatase-Rho-interactingprotein（MPRIP）-NTRK1などのNTRK融合遺伝子は、非小細胞肺がん（NSCLC）をはじめとする複数のがん種において報告されている1）。Larotrectinibおよびentrictinib（Figure1）は、それぞれ2018年および2019年に米国食品医薬品局（FDA）により、トロポミオシン受容体キナーゼ（TRK）陽性がんの治療薬として承認されているが、これら既知のTRK阻害剤と異なる骨格を有し、高いTRK選択性を示す阻害剤を創出することは、新たな治療選択肢の提供という観点から重要であると考え、新規TRK阻害剤の創出に向けて研究を開始した。2.ヒット化合物の同定と誘導体化方針 自社化合物ライブラリーから既知のTRK阻害剤とは異なる四環系骨格を有するTRK選択的なヒット化合物1を得た（Figure1）。化合物1はNIH3T3MPRIP-NTRK1IC50＝59nMと細胞増殖阻害活性が中程度であったことから、TRKA阻害活性の増強が必要とされた。また、化合物1はCYP3A4誘導リスクがあり薬物間相互作用の懸念があったので、CYP3A4誘導を回避する必要もあった（Table1）。FDAや欧州医薬品庁（EMA）は、薬物相互作用の検討に関するガイドラインにおいて、CYPのmRNA発現量がnegativecontrol（溶媒）に対して2倍未満かつpositivecontrol（CYP3A4ではリファンピシン）と比較して、その比率が20%未満であればCYP誘導リスクなしと定義できるとしている。しかし、mRNA測定はスループットが低く多検体の構造活性相関（SAR）構築の観点から、培養ヒト肝細胞でテストステロンを基質とした酵素的6β-ヒドロキシル化活性による評価法を用いた。本手法はmRNA測定による評価結果と良好な相関が報告されている2）。 化合物1とTRKAとの共結晶構造が手元になかった＊1 中外製薬株式会社 研究本部 創薬化学研究部 Discovery Chemistry Department, Research Division, Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.Discovery of tetracyclic TRK-selective inhibitor CH7057288MEDCHEM NEWS 33（3）117-121（2023）117四環性骨格を有する選択的TRK阻害剤CH7057288の創製
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