ONONg0＊＊＊NHNH（HEK293A）CYP DI （%）6（DS68702229）Cmax（µM）AUC0-24（µMࢫh）T1/2（h））eussit /l（nm/s）49.8, ＞50（pH 5.0, 7.4） （pH1.2, 6.8）（µg/mL）a C57BL/6N mice, p.o., 10mg/kg, 0.5% methylcelluloseomn（DAN＊＊＊＊＊＊237Benzoxazole SolubilityMetabolic stability（human, mouse） （%remaining）640, 0.183, 86LiverGastro.NAMPT enzyme assay0.046μM/ 153%Cell-based assay（1A2/ 2C9/ 2D6/ 3A4）＊ ＊Compound Concentration：10μMPAMPAGastro., gastrocnemius.Data are the mean ±SEM（n = 4）.＊P＜0.05, ＊＊P＜0.01 vs. vehicle control group（Dunnett’s test）.Soleus0.19μM/ 158%28/ 21/ 12/ 224.322VehicleCompound 6_30mg/kgCompound 6_100mg/kgADME properties & PK parametersa of 6logD3.7600500400300200100た際のAUC0-24は237μM・hと非常に高い値を示した。 上記の結果を受けて、6を用いて各種invivo評価を行った。高脂肪食負荷（Diet-inducedobese：DIO）マウスに6（30,100mg/kg）を単回経口投与し、24時間後の肝臓、腓腹筋、ひらめ筋中のNAD+量を測定した結果、いずれの組織においてもvehicle群に比べて有意なNAD+量の増加が観察された（図4）。続いてNAMPT活性化剤の抗肥満作用を評価すべく、6の体重に与える作用を評価した（図5）。DIOマウスに6（30mg/kg）を1日1回3週間経口投与し、3週間後の体重を比較した結果、化合物投与群ではvehicle投与群に比べ有意に体重が軽減した。なお、摂餌量はvehicle投与群と同等であった。 さらに、DIOマウスに6を1日1回100mg/kg経口投与し、酸素消費量を経時的に3日間測定した結果、化合物投与群の酸素消費量がvehicle群に比べて連続的に高い傾向が見られた。 以上のことから、化合物6の投与によりNAMPTが活性化され、その結果、組織内NAD+濃度の増加が引き起こされ、それにより代謝が亢進され体重低下作用を示すという作用機序が示唆された。4. 遺伝毒性の軽減に向けて 化合物6がsix-wellAmes試験（簡易Ames試験）において、代謝活性化の条件下で強陽性であったため、遺伝毒性リスクの回避を目的に誘導体展開を行った6）。化合物6の代謝物解析ではベンゾオキサゾール環の加水分解による開環体が推定代謝物として示唆された。そこで、加水分解を受けにくいと思われる中心環骨格を有する7（図6）などについてsix-wellAmes試験を行ったが、これらも予想に反してS9存在下で強陽性だった。114図3 NAMPT活性化剤 化合物6（DS68702229）図4 化合物6（DS68702229）のDIOマウスにおける組織中NAD+量に対する効果
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