N+O–POO–POOOOONNOONOONOOONONONNO3NO4NON5OOP3–OP2O62–O3PON+O–HONHNHNHNNNNNNNNNHNHNHNHNHNH＊Compound Concentration：10μMNH2OHNH2HONH2OHOHNH2NOHOHHOOHNicotinamideMononucleotide（NMN）HTS hit 1EC50 3.3-3.7μM Emax 75%Hybridize the two structural featuresIncorporation of indoline ring→Weak NAMPT activationA good starting point forfurther SAR study5-Phosphoribosyl-1-pyrophosphate（PRPP）HTS hit 2EC50 0.53-1.4μM Emax 33%NAMPT enzyme assayEC50/Emax 0.083μM/ 131%CYP direct inhibition（1A2/2C9/2D6/3A4）＊（%） NAD consuming enzymes（SIRTs, PARPs, CD38, CD157, SARMs）NAMPTNicotinamide（NAM）EC50/Emax 0.18μM/ 132%CYP DI（%）15/42/16/25PAMPA（pH5.0, 7.4）（nm/s）0.4, 0.8AUC0-24（mouse, p.o., 10mg/kg）＊＊（μM∙h）：0.3＊＊C57BL/6N mice, 0.5% methylcelluloseNMNAT1-3Rate-limiting stepCO2EtNAD+63/79/21/37検討した結果、強いNAMPT活性化作用を有するトリアゾロピリジン4が見出された。残念なことに4はCYP酵素の直接阻害能（CYPDirectInhibition:CYPDI）が高かったため、CYPDIの低減に向けた誘導体展開を行った。分子全体の脂溶性の低減を目指しフェニル基を種々の複素環に変換し、ピラゾールを導入した5でCYPDIの低減と強いNAMPT活性化作用の両立に成功した。しかしながら5は低い膜透過性を示してしまい、おそらくそれに起因しマウスにおいて低い経口吸収性を示した。3. 経口NAMPT活性化剤DS68702229の創製 上述のとおり、トリアゾロピリジン化合物ではCYPDIの低減と経口吸収性を両立することが難しかったため、中心環骨格の再探索を行った5）。その結果、ベンゾオキサゾール6（DS68702229）が、強いNAMPT活性化作用ならびにcell-based活性を有し、低いCYPDIを示す化合物として見出された（図3）。さらに6は高い膜透過性と代謝安定性、ならびに酸性域においては高い溶解度を示した。期待どおり、6は良い薬物動態プロファイルを示し、マウスに10mg/kgを単回経口投与し113図1 NAD+サルベージ経路図2 HTSヒットからの展開
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