〔SUMMARY〕Keyword NAMPT activators, NAD+, anti-obesity, CYP direct inhibition, mutagenic risk＊1 第一三共株式会社 研究開発本部 研究統括部 創薬化学研究所 創薬探索基盤＊2 第一三共株式会社 グローバルHR 人事部 人材開発グループ 主査 Associate Director, People and Organization Development Group, Human Resources ＊3 第一三共株式会社 テクノロジー統括本部 製薬技術本部 プロセス技術研究秋生麻由子Mayuko Akiu＊1・辻貴司Takashi Tsuji＊2・飯田孝樹Kouki Iida＊3 NAD+サルベージ経路の律速段階に関与する酵素であるNAMPTを活性化し、複数のエネルギー生産経路に関わっているNAD+量を増加させることは、肥満などの代謝異常疾患に対して有望な治療になると考えられる。そこで筆者らは新規抗肥満薬を指向し、NAMPT活性化剤の創薬研究を行った。HTSヒットからinvitro活性、ADMEプロファイル、CYPDIなどを指標に誘導体展開を行い、良好な活性とPKプロファイルを有するDS68702229を創製した。本化合物はDIOマウスへの経口投与により、組織内NAD+増加作用と抗肥満作用を示した。一方、本化合物はsix-wellAmes試験において陽性であったため、Ames陰性化を指向した展開を行い、standardAmes陰性であるNAMPT活性化剤11を見出した。BoostingNAD+,whichplaysapivotalroleinenergymetabolism,haspositiveeffectsonmetabolicregulation.Therefore,activationofNAMPTisanattractivetherapeuticapproachforthetreatmentofmetabolicdisorders.WeconductedadrugdiscoveryresearchonNAMPTactivatorsaiminganoveltherapeuticagentforobesity.IntensivederivatizationstartingfromHTShitsculminatedinthediscoveryofDS68702229asapotent,novelNAMPTactivatorwithanexcellentPKprofile.OraladministrationofDS68702229toDIOmiceledtoelevationofNAD+levelsinvarioustissues,alongwithsignificantandcontinuousdecreaseinbodyweight.SinceDS68702229wasAmes-positive,anSARstudywasundertakeninordertomitigatethemutagenicrisk.Ultimately,compound11wasobtainedasapotent,Ames-negativeNAMPTactivatorwithagoodADMEprofile.量の増加はそれらの疾患に対して有益な効果を示すことが期待される。組織内のNAD+量を増加させる方法として、サルベージ経路の律速酵素であるNAMPTの活性化は、有効なアプローチであると考えられる。そこで筆者らは、NAMPT活性化剤は、NAD+量を増加させることにより代謝を調節し、肥満症の有望な治療薬となりうると考え、創薬研究に着手した3）。2. HTSヒット化合物からトリアゾロピリジン 共同研究先であるSanfordBurnhamPrebys（SBP）社の化合物ライブラリーに対してハイスループットスクリーニング（HTS）を行ったところ、1と2がヒット化合物として見出された（図2）。化合物1はSBP社にて展開され、高活性を示すNAMPT活性化剤が創出された反面4）、2はわずかな構造変換でも活性が大幅に減少した。そこで、両ヒット化合物の構造的特徴をハイブリッドさせる戦略のもと、新規骨格の探索を行ったところ、後の誘導体展開の起点となるインドリン3を見出した。さらに中心環骨格として種々の6,5-二環性骨格を1.はじめに Nicotinamideadeninedinucleotide（NAD+）は、多くの細胞内代謝に関わっており生理学的に重要な分子である。NAD+の哺乳類における主要な生合成経路は、nicotinamide（NAM）を利用するサルベージ経路である（図1）。本経路の律速段階である第1ステップでは、NAD+がサーチュインなどのNAD+消費酵素の基質として作用したことにより生成したNAMが、酵素nicotinamidephosphoribosyltransferase（NAMPT）の働きによって、NAMmononucleotide（NMN）へと変換される1）。 二型糖尿病や脂肪肝など、さまざまな代謝異常疾患においてNAD+量の減少が関与しているため2）、NAD+Development, Global HR, Daiichi Sankyo Co., Ltd.グループ 副主任研究員Senior Researcher, Drug Discovery Exploratory Group, Medicinal Chemistry Research Laboratories, Research Function, R&D Division, Daiichi Sankyo Co., Ltd.所 研究第二グループ 副主任研究員Senior Researcher, Process Research Group II, Process Technology Research Laboratories, Pharmaceutical Technology Division, Technology Supervisory Division, Daiichi Sankyo Co., Ltd.Discovery and Optimization of Potent NAMPT Activators for the Treatment of Obesity112MEDCHEM NEWS 33（3）112-116（2023）誘導体の創出まで抗肥満薬を指向したNAMPT活性化剤の創薬研究
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