〔SUMMARY〕 天然のアミノ酸残基を標的としたタンパク質化学修飾は、生命科学研究の発展に大きく貢献している。修飾可能なアミノ酸残基の拡張のために、新たなメカニズムに基づくタンパク質修飾法が、近年、盛んに研究されている。筆者らは生命現象制御に関与しているチロシン残基およびヒスチジン残基に対する修飾法を開発した。触媒による一電子酸化により生じるラジカル種によってチロシン残基が修飾され、光触媒の励起により生じる一重項酸素によるヒスチジン残基の酸化と求核剤による捕捉によってヒスチジン残基の修飾が起きることを明らかにした。また、これらの反応は短寿命の高反応性化学種が拡散し得る触媒周辺のナノメートル空間で制御可能であることを実証した。本稿では、筆者らが開発したチロシン残基／ヒスチジン残基化学修飾法について概説する。Protein chemical modifications targeting natural amino acid residues have contributed significantly to the development of life science. Although approaches targeting nucleophilic amino acid residues have been significantly developed, novel mechanism-based developments are required to extend the range of modifiable amino acid residues and protein modification methods. We have developed modification methods for tyrosine and histidine residues. Tyrosine residues are modified by radical species generated by catalytic oxidation via a single-electron transfer reaction. Histidine residues are modified by oxidation using singlet oxygen and nucleophilic trapping reaction of oxidized histidine intermediate. It was also demonstrated that these reactions could be controlled in proximity to the catalyst, where short-lived, highly reactive chemical species can diffuse.Keyword tyrosine, histidine, protein chemical modification, photocatalyst, proximity labeling佐藤伸一Shinichi Sato＊1，2・中根啓太Keita Nakane＊3Tyrosine-/Histidine-selective chemical labeling and photocatalytic control of the labeling reactionMEDCHEM NEWS 33（2）79-83（2023）79質間相互作用界面に濃縮されており、タンパク質の分子認識への寄与が大きい1）、（3）レドックス活性があり、チロシルラジカル形成を介して生体内の電子移動を媒介している、といった多機能性のアミノ酸残基である。また、ヒスチジン残基（His）は、（a）金属配位性をもつ、（b）酸塩基反応を触媒し、酵素の活性中心で重要な役割を担う、（c）メチル化2）やリン酸化3）を受けることが知られているが、その多くは解明されていない、といったアミノ酸残基である。これらの残基を高い信頼性で修飾できる反応の開発は、新たな生命科学研究の扉を開く鍵になると期待され、注目を集めている。 本稿では、筆者らが開発した高反応性化学種を活用するTyr／Hisの修飾法について紹介しつつ、修飾反応の空間制御について紹介する。2. ラジカル反応によるチロシン残基修飾 筆者らは、Tyr残基が高いレドックス活性をもっていることに着目した。一電子移動反応を媒介する触媒を1.はじめに 天然のアミノ酸残基を標的とした化学修飾は、生命科学研究の発展に大きく貢献してきた。例えば、N-ヒドロキシスクシンイミド（NHS）エステルによるリジン残基修飾は、抗体薬物複合体の作製や、タンパク質の加工を基盤としたバイオマテリアル創出に大きく貢献しており、マレイミドなどのシステイン残基修飾は酸化ストレス研究の発展に必要不可欠な技術である。しかしながら、これらの求核性アミノ酸残基以外の18種類の天然型アミノ酸残基の化学修飾法に関しては、発展途上である。 チロシン残基（Tyr）は、（1）リン酸化をはじめとする多様な翻訳後修飾の基質として知られ、生体内のシグナル伝達を担っている、（2）存在量は少ないがタンパク＊1 東北大学 学際科学フロンティア研究所 助教 Assistant Professor, Frontier Research Institute for Interdisciplinary Sciences, ＊2 東北大学 大学院生命科学研究科 助教 Assistant Professor, Graduate School of Life Sciences, Tohoku University＊3 東北大学 大学院生命科学研究科 博士後期課程 Graduate student, Graduate School of Life Sciences, Tohoku UniversityTohoku Universityチロシン／ヒスチジン残基化学修飾法の開発と 触媒的反応制御
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