〔SUMMARY〕Keyword mRNA vaccine, Cap structure, Chemical modification, mRNA therapeutics, Cancer vaccine阿部洋Hiroshi Abe*1・小川和哉Kazuya Ogawa*2・阿部奈保子Naoko Abe*3・木村康明Yasuaki Kimura*4Development of Chemical Capping Reaction for Complete Chemical Synthesis of mRNAMEDCHEM NEWS 33(2)75-78(2023)75 近年、新型コロナウイルス感染症においてmRNAワクチンが大きな成功を収めた。しかし、mRNAワクチンは、mRNAの生体内不安定性等による活性の低下が課題としてあげられる。そこで、安定性向上が見込まれる化学修飾をmRNAに導入することが効果的であるが、それを実現するための汎用的合成法は存在しない。本研究ではmRNAへの化学修飾の導入の障壁となる酵素法を回避したmRNAの完全化学合成法を開発した。本手法では、mRNAに対して位置特異的な化学修飾の導入が可能であり、適切な化学修飾パターンにより翻訳活性と安定性の最大化が可能となる。本稿では、完全化学合成法の開発経緯、完全化学合成法による化学修飾mRNAの構造活性相関および本手法で合成したmRNAがんワクチンの治療効果について解説する。Recently, mRNA vaccines have been used with great success in SARS-CoV2 infections. However, mRNA vaccines are subject to reduced activity due to the in vivo instability of mRNA and other factors. Therefore, it is effective to introduce chemical modifications to mRNA that are expected to improve its stability, but there is no general synthetic method to achieve this. In this study, we developed a method for complete chemical synthesis of mRNA that avoids the enzymatic method, which is a barrier to the introduction of chemical modifications to mRNA. This method enables the introduction of site-specific chemical modifications to mRNA, and the appropriate chemical modification pattern that maximizes translational activity and stability. This paper describes the development of the complete chemical synthesis method, the structure-activity relationship of chemically modified mRNAs by the complete chemical synthesis method, and the therapeutic effects of mRNA cancer vaccines synthesized by this method.導入があげられるが、現状、mRNAへの導入はほとんど達成されていない2)。これに対し筆者らは、mRNAの完全化学合成法の開発が課題解決のブレークスルーであると考えた。本稿では、完全化学合成を可能とする化学的キャップ化法の開発経緯と化学修飾による構造活性相関、および完全化学合成法によるmRNAワクチンの治療効果について論じる。2. mRNAの合成法と課題 mRNAは、図1Aに示すようにキャップ構造、3′-/5′- UTR(untranslated region)、CDS(coding sequence)、ポリA鎖から構成される。特に、真核生物のmRNAに存在するキャップ構造は、5′末端のヌクレオシドに対して、トリリン酸を介し7-メチルグアノシン(m7G)が結合した構造をもつ。このキャップ構造は、分解酵素耐性によるmRNAの安定性向上・翻訳開始因子との結合による翻訳開始促進・免疫応答抑制機能をもつため、1.はじめに 近年、新型コロナウイルス感染症に対するワクチンとして、mRNA医薬は大きな成功を収めた1)。mRNA医薬は、標的タンパク質の配列情報さえわかれば、あらゆるウイルスに対して迅速な対応が可能である。そのため、今後来たるべきパンデミックに対する有望な対策 として、世界中から大きな期待を集めている。一方、mRNAワクチンは緊急承認されたが、生体内におけるmRNAの不安定性が課題としてあげられる。この解決法として、RNAの安定性向上が可能である化学修飾の*1 名古屋大学 大学院理学研究科 物質理学専攻(化学系) 教授 *2 名古屋大学 大学院理学研究科 物質理学専攻(化学系) 大学院生 Graduate Student, Department of Chemistry, Graduate School of Science, *3 名古屋大学 大学院理学研究科 物質理学専攻(化学系) 特任准教授 *4 名古屋大学 大学院理学研究科 物質理学専攻(化学系) 准教授 Associate Professor, Department of Chemistry, Graduate School of Science, Professor, Department of Chemistry, Graduate School of Science, Nagoya UniversityNagoya UniversityProject Associate Professor, Department of Chemistry, Graduate School of Science, Nagoya UniversityNagoya UniversitymRNAの完全化学合成を可能とする化学的キャップ化法の開発
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