〔SUMMARY〕Keyword PROTAC, UPS, Transcription factor, Decoy oligonucleotide*1 横浜市立大学 大学院生命医科学研究科 博士後期課程 Doctoral course, Graduate School of Medical Life Science, Yokohama City University*2 国立医薬品食品衛生研究所 遺伝子医薬部 室長 *3 国立医薬品食品衛生研究所 有機化学部 部長 Head, Division of Organic Chemistry, National Institute of Health Sciences永沼美弥子Miyako Naganuma＊1・大岡伸通Nobumichi Ohoka＊2・出水庸介Yosuke Demizu＊3Development of oligonucleotide-based PROTACs70MEDCHEM NEWS 33（2）70-74（2023） ユビキチンプロテアソームシステムを利用したタンパク質分解誘導剤（PROTAC）は、がんをはじめとする既存の医薬品では治療が困難な疾病に対する革新的な創薬戦略の一つとして期待されている。現在までに、低分子化合物を標的リガンドに利用したPROTACを中心に研究開発が進められているが、最適なリガンドが存在しない転写因子等のタンパク質への適用は困難である。そこで本研究では、転写因子を標的とすることが可能な汎用性の高い新規PROTACを開発することを目指した。具体的には、転写因子のDNA結合領域に結合可能なデコイ核酸をリガンドとして利用した核酸型PROTACを開発した。本稿では、このようなコンセプトを検証するための研究として、エストロゲン受容体αを転写因子のモデルとしたデコイ核酸型PROTACの設計・合成および、各種評価した結果の詳細について紹介する。Targeted protein degradation using PROTACs is expected to be one of innovative modalities for diseases that are difficult to treat with existing drugs, including cancers. PROTACs mediate the degradation of protein of interest （POIs） by hijacking the activity of E3 ubiquitin ligases for POI ubiquitination and subsequent proteasomal degradation. So far, a number of PROTACs have been developed mainly using small molecules as POI ligands, but it is difficult to adapt them to proteins for which no suitable ligand exists, such as transcription factors （TFs）. Herein, to develop versatile new PROTACs that can target those TFs, oligonucleotide-based PROTACs that utilize a decoy as a ligand binding to the DNA-binding domain of TFs. As proof-of-concept studies, this paper presents details of the design and synthesis of decoy oligonucleotide-based PROTACs using the estrogen receptor a as a model of TFs and the results of various evaluations.具体的には、PROTACがそれぞれのリガンドを介してE3リガーゼと標的タンパク質を近接させることで、標的タンパク質がポリユビキチン化され、プロテアソームに認識され分解される。PROTACは、触媒的に作用することで標的タンパク質を分解し薬理活性を示すこと、低分子阻害剤のように酵素活性ポケットにリガンドが 結合する必要がなく、標的タンパク質のさまざまな領 域（ドメイン）に対してリガンドを設計できること等 の特徴を有していることから、革新的な創薬モダリティの一つとして期待されている。これまでに報告されて いるPROTACでは、E3リガーゼにIAP（Inhibitor of apoptosis protein）、VHL（Von Hippel-Lindau）、CRBN（cereblon）が主に利用されており、それらのリガンドとして、低分子化合物のLCL161、VH032、Pomalidomideがそれぞれ汎用されている。標的タンパク質としては、がん疾患に関連するキナーゼを対象にして、その低分子阻害剤を標的リガンドとして利用したものが多く報告されている2）。また、転写因子もさまざまながんに関連しているが、それらの多くが阻害剤の開発に適した構造を1.はじめに さまざまな疾患の発症に関与するタンパク質の機能の解明に伴い、それらを標的とした多様な創薬手法が開発されてきた。その中でも、PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimera）1）に代表されるケミカルプロテインノックダウン法を利用した創薬研究が、近年国内外で盛んに行われている。PROTACは、ユビキチンリガーゼ（E3リガーゼ）リガンドと標的タンパク質（Protein of Interest：POI）リガンドを適切なリンカーを介し て連結したキメラ分子であり、生体内のタンパク質分 解機構であるユビキチン-プロテアソームシステム（Ubiquitin-Proteasome System：UPS）を利用することで、標的タンパク質の分解を誘導する（Figure 1）。Section Chief, Division of Molecular Target and Gene Therapy Products, National Institute of Health Sciences標的リガンドにオリゴヌクレオチドを応用したPROTACの創製
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