NNONl i008i0P＜0.0001eerf eruzes tnecreP）ortnoc fo%（CH42narBHO21（soticlestat）soticlestat（n=100）SteroidalSteroidalCavityCavityGly369Gly3692412010080604020CYPCH24H2C82C92D63A41A22C19IC50（nM）4.56200019000＞10000066000＞100000140001 mg/kg3 mg/kg10 mg/kg420Time after administration（h）1216Pocket under Pocket under Helix FHelix FHemeHeme10080604020Control（n=60）Scn1a-KOにおける作用68図6 Soticlestat（21）のマウス脳内24HC低下作用図5 Soticlestat（21）の構造、各種CYPに対する阻害作用、および、CH24Hとの共結晶構造図7 Soticlestat（21）のドラベ症候群モデルマウス参考文献 1） Russell, D.W., et al., Annu. Rev. Biochem., 78, 1017‒1040 （2009） 2） Dietschy, J.M., et al., J. Lipid Res., 45, 1375‒1397 （2004） 3） Paul, S.M., et al., J. Neurosci., 33, 17290‒17300 （2013） 4） Tian, G., et al., J. Neurochem., 113, 978‒989 （2010） 5） Mast, N., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 105, 9546‒9551 （2008） 6） Mast, N., et al., J. Biol. Chem., 285, 31783‒31795 （2010） 7） Koike T., et al., J. Med. Chem., 64, 12228‒12244 （2021） 8） Nishi T., et al., Sci. Rep., 10, 17081 （2020） 9） Hawkins N.A., et al., Epilepsia, 62, 2845‒2857 （2021）の多くの従業員の成果であり、この場をお借りして、本研究に携わったすべての方々に厚く御礼申し上げたい。5. おわりに SBDDを駆使した合成研究により、強力なコレステロール24ヒドロキシラーゼ（CH24H）阻害活性と良好なCYP選択性を併せもつsoticlestatを見出すことに成功した。Soticlestatは、マウスへの経口投与により脳内24HCの有意な低下作用を示し、また、複数のてんかんモデルマウスにおいてけいれん発作頻度を有意に低下させ、CH24Hが脳の興奮性/抑制性バランスに関与する疾患に有効な創薬ターゲットであることを明らかにした。Soticlestatは、発達性てんかん性脳症（DEE）の治療に新たな選択肢を提供するファースト・イン・クラスの薬剤となることが期待されており、現在、ドラベ症候群（DS）およびレノックス・ガストー症候群（LGS）を対象に第Ⅲ相臨床試験が進められている。 最後に、sotilcestatの創製は、武田薬品工業株式会社
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