HHHR＊ 24S-hydroxycholesterol＊＊ cholesterol 24-hydroxylase図1 脳内コレステロールの主代謝経路〔SUMMARY〕 Director, Neuroscience Drug Discovery Unit, Takeda Pharmaceutical Company HOR=H：cholesterol R=OH：24HC＊CH24H＊＊Keyword CH24H, CYP46A1, soticlestat, epilepsy24*1 武田薬品工業株式会社 ニューロサイエンス創薬ユニット *2 武田薬品工業株式会社 ニューロサイエンス創薬ユニット 主席研究員 Associate Director, Neuroscience Drug Discovery Unit, Takeda Pharmaceutical *3 武田薬品工業株式会社 退社 *4 武田薬品工業株式会社 ニューロサイエンス創薬ユニット 主席部員 Associate Director, Neuroscience Drug Discovery Unit, Takeda Pharmaceutical *5 武田薬品工業株式会社 退社 Discovery of Soticlestat （TAK-935）, a First-in-class Drug for Antiseizure Medication （ASM）小池竜樹Tatsuki Koike＊1・吉川真人Masato Yoshikawa＊2・安藤春陽Haruhi Ando＊3・宮本真紀Maki Miyamoto＊4・西俊哉Toshiya Nishi＊5リサーチマネジャー64MEDCHEM NEWS 33（2）64-69（2023） コレステロール24ヒドロキシラーゼ（CH24H, CYP46A1）は、コレステロールを24S-ヒドロキシコレステロール（24HC）に変換するCYPファミリーに属する酵素で、脳特異的に発現し、脳内コレステロールの恒常性バランスの調節に深く関与している。一方で、CH24Hに選択的な阻害剤はこれまで報告されておらず、その創薬標的としての有用性は十分検討されていなかった。筆者らは、structure-based drug design（SBDD）を駆使した化合物最適化研究により、強力なCH24H阻害活性と良好なCYP選択性を併せもつsoticlestatを見出すことに成功した。Soticlestatは、複数のてんかんモデル動物において、経口投与によりけいれん頻度を有意に低下させ、CH24Hの阻害剤が発達性てんかん性脳症（DEE）の治療に有用であることを見出した。現在、soticlestatは、ドラベ症候群（DS）およびレノックス・ガストー症候群（LGS）を対象に第Ⅲ相臨床試験が進められている。Cholesterol 24-hydroxylase （CH24H, CYP46A1） is a brain-specific CYP enzyme that plays a role in the homeostasis of brain cholesterol by converting cholesterol to 24S-hydroxycholesterol （24HC）. The therapeutic potential of CH24H inhibition had been underexploited partly because of the lack of selective inhibitor reported thus far. In our research to discover CH24H inhibitor based on structure-based drug design （SBDD）, soticlestat was identified as a highly potent CH24H inhibitor with high selectivity over off-target CYPs. Oral administration of soticlestat significantly reduced the seizure frequency in multiple animal models of epilepsy, which led us to develop a CH24H inhibitor for treatment of developmental and epileptic encephalopathies （DEE）. Soticlestat is currently being investigated as a drug for treatment of Dravet syndrome （DS） and Lennox-Gastaut syndrome （LGS） with a novel mechanism of action.コレステロール24ヒドロキシラーゼ（Cholesterol 24-hydroxylase：CH24H, CYP46A1）である。CH24Hは、シトクロムP450（CYP）ファミリーに属する酵素であり、脳特異的に発現し、脳内においてコレステロールを24S-ヒドロキシコレステロール（24S-hydroxy-cholesterol：24HC）に変換する（図1）1）。 コレステロール代謝物が末梢臓器においてさまざまな生理的役割を果たすことは広く知られており、近年では1.はじめに 脳はコレステロールを豊富に含む臓器であり、体内コレステロール総量の約4分の1が脳内に存在する。コレステロールは血液脳関門（blood-brain barrier：BBB）を自由に往来することはできず、脳では、末梢とは異なる独自の恒常性バランスの調節システムを有している。その調節に関与する酵素の一つとして知られているのがLimitedCompany LimitedTakeda Pharmaceutical Company LimitedCompany LimitedTakeda Pharmaceutical Company Limited小児難治性てんかん治療薬soticlestat（TAK-935）の創製
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