〔SUMMARY〕 アミノ酸選択的修飾反応は、天然アミノ酸のうち1種類のみを選択的に修飾する化学反応である。これまでに、システインやリジン側鎖の求核性を活用した反応は数多くの報告があり、これらの抗体修飾への応用は、医薬品（抗体－薬物複合体）として実用化に至っている。一方で近年の発展により、システインやリジン以外のアミノ酸に対する修飾反応も開発されている。しかし、その対象はペプチドや小さなタンパク質が多く、複数のドメイン・サブユニットの複合体である抗体への応用例は少ない。さらに、修飾抗体の機能までを評価した例は限られている。本稿では、アミノ酸や反応剤のレドックス活性を利用したチロシン、トリプトファン、メチオニン選択的修飾法をとりあげ、それらを抗体修飾法へと応用し、機能評価を行った事例について紹介する。The selective amino acid chemical modifications selectively modify only one of 20 canonical amino acids in peptides and proteins. Lysine and cysteine are often targeted for selective modifications using the nucleophilicity of their side chains. These reactions are applied to antibody-drug conjugates for clinical use. Recently, selective modifications targeting residues other than lysine and cysteine have been reported. However, small peptides and proteins have been the main substrates. Conjugation and functionalization of antibodies, large protein complexes comprising several domains and subunits, are still limited. In this manuscript, we discuss selective tyrosine, tryptophan, and methionine modifications based on the unique redox properties of these amino acids and reactants, their applications to antibody modifications, and the functional evaluation of the conjugates.MEDCHEM NEWS 33（1）33-37（2023）33Keyword bioconjugation, chemoselectivity, redox property, antibody-drug conjugate, bioimaging＊1 東京大学 大学院薬学系研究科 教授 ＊2 産業技術総合研究所 触媒化学融合研究センター 主任研究員 ＊3 東京大学 大学院薬学系研究科 薬学博士課程 Graduate student, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, The University of 金井求Motomu Kanai＊1・生長幸之助Kounosuke Oisaki＊2・豊邉萌Moe Toyobe＊3 タンパク質中の天然アミノ酸を標的とする化学修飾法は、そのような課題を解決する重要な技術である。特に抗体に対して機能性分子を化学的に修飾できれば、生物化学・医薬化学的見地から広範な応用が期待できる。そのなかでも薬物を結合させた抗体－薬物複合体（ADC）は、医薬品としての実用化が達成されているが、製造においては極性反応形式に基づくリジン（Lys）やシステイン（Cys）の修飾法が汎用されている。本稿ではそれらと相補的な位置づけを占める「酸化還元（レドックス）過程を基盤とする修飾法」、より具体的にはチロシン（Tyr）、トリプトファン（Trp）、メチオニン（Met）を標的とした抗体修飾法と、その潜在的利点、さらには将来展望を紹介する。2. チロシン選択的反応 Tyrは、側鎖にフェノール部位を有する。側鎖フェノールは極性基（OH）をもつ芳香環であるが、タンパク質内部に埋め込まれることも多く、表面への露出度はTrpに次いで2番目に小さい。そのため、均質性が求められる抗体修飾において、LysやCysよりも好ましい特1.はじめに 生命志向型化学の発展を支える分子修飾法は、有機合成化学の方法論の研究対象として興味深く、またそのニーズも近年急速に高まりを見せている。2022年のノーベル化学賞が「クリックケミストリーと生体直交化学」の開発業績に対して授与されたことも、この潮流が鑑みられてのことだろう。生体分子を含む任意の分子同士を簡便に連結できるクリックケミストリーの概念実証は、この潮流の火付け役となった。特にアジド－アルキン間の付加環化反応（Huisgen反応）が代名詞的反応として知られているが、タンパク質の化学修飾に活用するには、これら非天然型官能基を何らかの形で事前導入しておく必要があり、そのために技術難度・煩雑性の高い実験プロトコルがしばしば要請されてきた。Professor, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, The University of TokyoSenior Researcher, Interdisciplinary Research Center for Catalytic Chemistry （IRC3）, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology （AIST）TokyoRedox-Driven Antibody Modificationsレドックス活性を利用した抗体修飾と応用
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