2． SARS-CoV-2と3CLpro1．はじめに〔SUMMARY〕MEDCHEM NEWS 33（1）21-27（2023）21Keyword SARS-CoV-2, 3CL protease, Protease inhibitor＊1 東京薬科大学 薬学部 薬品化学教室 教授 ＊2 東京薬科大学 薬学部 薬品化学教室 助教 Assistant Professor, Department of Medicinal Chemistry, School of Pharmacy, 林良雄Yoshio Hayashi＊1・今野翔Sho Konno＊2 2019年、中国武漢で突如発生した未知なる感性症は、直ちに新型コロナウイルスであるSARS-CoV-2が原因であると同定され、Novel Coronavirus Disease 2019（COVID-19）と命名された。2003年の重症急性呼吸器症候群（SARS）、2012年の中東呼吸器症候群（MERS）と、幾度となく新型コロナウイルスによる新興感染症に晒されてきた人類であるが、SARSは流行期間が半年程度と短く、MERSは流行地域が限定的な感染症であったことから、コロナウイルス感染症に対して真剣に対策を講じてこなかった。その結果、世界中で前例のないパンデミックを引き起こした。COVID-19の克服にはワクチン開発とともに有効な治療薬開発が急務である。本稿では、2003年から筆者らが取り組んできたコロナウイルス3CLプロテアーゼ（3CLpro）阻害剤の創製経緯と現状について紹介する。 COVID-19の原因ウイルスであるSARS-CoV-2は、ウイルス複製の過程でウイルス由来酵素である3CLプロテアーゼ（3CLpro）を利用する。そのため、3CLproはCOVID-19治療における重要な創薬ターゲットである。筆者らは2003年のSARS発生時から3CLproを標的としたペプチド性阻害剤の開発を行ってきており、筆者らの創製したYH-53がSARS-CoV-2にも有効であることを報告した。本稿では、YH-53の開発経緯について紹介する。SARS-CoV-2 identified as the causative agent for the current coronavirus disease （COVID-19） utilizes 3CL protease （3CLpro） which is an essential viral enzyme for the viral replications. Therefore, 3CLpro is a promising drug target for the development of antiviral agents for coronavirus diseases. We have been developing a series of peptide-type 3CLpro inhibitors since the outbreak of SARS in 2003. In the current research, we demonstrated that YH-53 is effective against SARS-CoV-2. Here we describe our efforts to develop YH-53. コロナウイルスはプラス鎖一本鎖RNAウイルスであり、約30kbの巨大なRNAゲノムを有する。日常的にヒトに感染するコロナウイルス（HCoV）は4種類（HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1）であり、2000年以降これらに加えてSARS-CoVとMERS-CoVが追加された。今回の新型コロナウイルスは、これらの中でもSARS-CoVと80%以上のゲノム相同性を有していたことから1）、SARS-CoV-2と命名された。コロナウイルスが宿主細胞に侵入した後、宿主のタンパク質合成系を利用して2つの巨大な前駆体 ウイルスタンパク質（pp1aとpp1ab）が翻訳される （図1）。これらの前駆体タンパク質はプロセッシングにより複数の機能性タンパク質となり、ウイルス粒子の複製に関与する。このプロセッシングは、pp1aとpp1ab内部に存在するパパイン様プロテアーゼと3CLproが担っている。そのうち3CLproは前駆体タンパク質の11ヵ所を切断することから、メインプロテアーゼ（Mpro）とも呼ばれている。3CLproは306アミノ酸からなるシステインプロテアーゼであり、ホモ二量体を形成して活性状態となる。一般的なシステインプロテアーゼの活性中心は触媒三残基（Cys-His-Asp）からなるが、3CLproでは活性中心にAspが存在せず、触媒二残基（Cys-His）でProfessor, Department of Medicinal Chemistry, School of Pharmacy, Tokyo University of Pharmacy and Life SciencesTokyo University of Pharmacy and Life SciencesDiscovery of YH-53 as a 3CL Protease Inhibitor for SARS-CoV-2SARS-CoV-2 3CLプロテアーゼ阻害剤 YH-53の創製
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