2． マイボーム腺イントラクライン活性の 〔SUMMARY〕1．はじめに16MEDCHEM NEWS 33（1）16-20（2023）Keyword NAD+, circadian rhythm, intracrine activity, dry eye, meibomian gland＊1 京都大学 大学院薬学研究科 創発医薬科学専攻 システムバイオロジー分野 ＊2 京都大学 大学院薬学研究科 創発医薬科学専攻 システムバイオロジー分野 蕭穗文Hsiao Sui-Wen＊1・土居雅夫Masao Doi＊2 『イントラクライン』とは、『エンドクライン』によく似た用語であるが、その定義が異なる。内分泌を表すエンドクラインの場合、ホルモンは内分泌腺でつくられ、血流に乗って標的臓器へ届けられる。これに対し、イントラクラインでは、つくられたホルモンは血流に放出されることなく、合成されたその組織でその作用を発揮する1）。こうした自給自足あるいは地産地消に似たホルモンのメカニズムは、1990年代にイントラクラインという名で提唱され、注目されてきた概念であるものの、その実際の生体での役割や病気の関与については、いまだ多くの不明な点が残されている（図1）。 一方、マイボーム腺機能不全（Meibomian Gland Dysfunction：MGD）は、ドライアイの50%以上を占 ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）要求性のステロイド合成酵素の眼局所における活性の日内変動を取り戻すことにより、加齢性ドライアイの原因となるマイボーム腺不全を軽減できることを筆者らは最近示した。性ステロイドホルモンの減少は、性別を問わず生殖腺機能の衰える更年期の特徴である。従来の血中を流れるホルモンではなく、眼局所にNAD+の生体前駆体を付与することで、標的組織局所のホルモン産生機構（イントラクライン機構）を再活性化するという新たな治療法につながる可能性がある。Meibomian gland dysfunction （MGD） is the most common cause of dry eye, with incidence increasing with age. Here we show that （re）activation of local intracrine activity through nicotinamide adenine dinucleotide （NAD+）-dependent circadian 3β-hydroxyl-steroid dehydrogenase （3β-HSD） activity ameliorates age-associated MGD and MGD-associated dry eye disease. The loss of blood-circulating sex-steroid hormones is a hallmark of aging in both men and women; however, exogenous steroid hormone replacement therapy has been limited owing to its adverse side effects. Given this limitation of systemic steroid supplementation, the potential merit of local intracrine activity activation by topical supplementation of NAD+ bioprecursor （nonsteroidal agent） warrants further clinical evaluation for MGD treatment.める主たる原因であり、高齢者に発症する割合の高い典型的な加齢性疾患である2）。しかし、なぜ加齢に伴ってMGDの発症率が高くなるのか、その根本的な原理を説明する分子機構がまったくわかっておらず、現在のところ、MGDの診療はいまだ満足度の低い温罨法等の物理的対症療法にとどまっていた3）。 このような中、筆者らは、イントラクライン機構を眼のマイボーム腺に見つけ、そのホルモン合成酵素の解明に基づいた補酵素NAD+前駆体点眼法により、MGDの改善が見込めることを示した4，5）。マイボーム腺の機能には顕著な概日リズムがあり、正常な酵素活性リズムを取り戻す時刻特異的な点眼が有効であることも明らかにした4）。 マイボーム腺は、眼の瞼にある生体最大の皮脂腺で、涙液の最表層を形成する脂質マイバムを産生する（図1）。MGDは、加齢等に伴うマイボーム腺の委縮・機能低下の結果、角膜表面の恒常性が失われドライアイや視機能研究員Postdoc researcher, Department of Systems Biology, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyoto University教授Professor, Department of Systems Biology, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyoto UniversityNicotinamide mononucleotide for the potential treatment of age-associated dry eye disease発見と加齢による減少ニコチンアミドモノヌクレオチドを用いた加齢性ドライアイ治療へ
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