3． TypeⅠ1/2阻害薬－Vemurafenib〔SUMMARY〕 ImatinibのFDA承認から20年が経過し、これまで75品目もの低分子Kinase阻害薬がFDAに承認された。Kinase創薬初期の最大の課題はkinase選択性の確保であった。Imatinibは選択性が高く、標的kinaseの不活性型構造に結合していたことから、不活性型構造に作用する阻害薬探索が活発化した。これに共有結合型阻害薬のアプローチが加わり、高い選択性を有する阻害薬が創製され、初期の課題が克服されてきている。本稿では、承認薬を5つのタイプに分類し、それぞれの代表薬について結合様式や特徴について述べる。After20yearsofFDA’sapprovalofImatinib,asmanyas75smallmoleculekinaseinhibitorshavebeenapprovedbyFDA.Thebiggestchallengeintheearlykinasedrugdiscoveryerawastogenerateinhibitorswithahighdegreeofkinaseselectivityacrossthewholekinome.PreferentialbindingtoaninactiveformoftargetedkinasealongwithhighselectivityofImatinibledtodiscoveryanddesignofinhibitorsforthesametypes.Withtheadditionofthecovalentinhibitorapproach,inhibitorswithhighkinaseselectivityhavebeengenerated,overcomingtheinitialchallenges.Inthisarticle,theFDAapproveddrugsareclassifiedintofivetypes,andthebindingmodeofeachrepresentativedrugwithitsfeaturesarediscussed.212MEDCHEM NEWS 32（4）212-216（2022）Keyword kinase, selective inhibitor, inactive form, targeted covalent inhibitor＊1 日本たばこ産業株式会社 医薬総合研究所 化学研究所 主幹研究員 飯尾清誠Kiyosei Iio＊1を阻害する分子標的薬で4）、CML治療にパラダイムシフトを起こす大型医薬品へと成長した。 Kinaseの活性中心であるKinaseDomain（KD）は、酵素活性を有する活性型構造と多様な不活性型構造が存在する。Imatinibは、activationloopN末端に保存されたDFGmotifのPheがATPポケットに大きく迫り出した不活性型構造（DFG-OUT）に作用し、その構造を安定化するTypeⅡ阻害薬である。それまでは、活性型のATPポケットを狙った阻害薬（TypeⅠ阻害薬）がほとんどで、その高い配列相同性からkinase間の選択性の取得は困難と考えられていた。一方、imatinibは選択性が比較的高く、その結合様式が特殊であったことから、他のkinaseにおいても不活性型に作用する阻害薬探索5～6）が活発化した（図2）。 MAPK経路（RAS/RAF/MEK/ERK）は細胞増殖を司る重要なシグナル経路で、多くのがん種においてRASもしくはRAFの変異によりシグナルが活性化されている。BRAF変異体は2002年に悪性黒色腫から発見され1.はじめに 低分子医薬品として初の分子標的薬imatinibが2001年FDAに承認されてから20年が経過した。Imatinibの承認は、その後のKinase創薬の発展に大きく寄与し、現在までに75品目ものKinase阻害薬がFDAに承認されている。昨年はその20周年を祝い、Kinase創薬の歴史や適応疾患、阻害薬の結合様式の特徴などをまとめたレビューが発表された1～3）。本稿では、Kinase阻害薬を結合様式に基づき5つのタイプに分類し、以下、項目2～4では不活性型構造に、項目5では活性型構造にそれぞれ作用する阻害薬について、項目6では共有結合型阻害薬について述べる（図1）。2. TypeⅡ阻害薬－Imatinib Imatinibは、慢性骨髄性白血病（CML）のドライバー因子であるBCR-ABLキメラタンパク質のkinase活性Principal Research Scientist, Chemical Research Laboratories, Central Pharmaceutical Research Institute, JAPAN TOBACCO INC.Progress in small molecule kinase inhibitor drug discovery and perspectives: Twenty years after the FDA’s approval of the first small molecule kinase inhibitor低分子Kinase 創薬の進展と今後の展望 ～初の低分子Kinase阻害薬の承認から20年が経って～
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