6． オートファジー創薬のこれから206AUTHORとしての機能にもとづいた薬剤である。p62のZZドメインは、分解基質のN末端デグロンを認識し、p62自身の凝集とLC3との相互作用を介して基質をオートファゴソームに送る16）。p62リガンド（p62ZZドメインのリガンド）と標的化リガンドからなるキメラ分子：AUTOTACは、狙った基質にN末端デグロンを導入する化合物とも捉えることができる（図4E）12）。がん関連因子（AR、ERβなど）やタンパク質凝集体に対するAUTOTACが分解効果を示すと報告されている。 「AUTOTAC分解の過程にユビキチンが関与しない」というKwonらの強い主張は、作用機序の観点から興味深い。p62が関与する選択的オートファジーでは、一般にユビキチンの関与が不可欠だからである。筆者らのAUTACもまたp62と同時にポリユビキチンを必要とするため、両技術の機序は対照的である。 最近、Kwonらは、AUTOTACに利用したZZドメインリガンドが、細胞内感染したサルモネラ菌のオートファジー分解を促進できると報告した17）。この場合には、細菌周囲へのp62のリクルートにユビキチン化が不可欠であった。AUTOTACの論文とは一見異なる主張として注目される。 米国UCバークレーのNomuraグループも、p62と分解基質を仲立ちする類似概念のデグレーダーを開発している。特許文献であるため、詳細は不明だが、BETファミリータンパク質を狙ったBMF-1-64やポリグルタミンタンパク質を狙ったBMF-1-141などが機能するようだ18）。 PROTACやSNIPERといったUPS基盤の技術は20年の歴史をもつ19）。AUTACによりオートファジー基盤のデグレーダーの新時代も幕を開けた9）。それぞれの長所を発揮して相補し合う形で発展していくために、多様な標的について検証する必要がある。筆者らもAUTACを使ってタンパク質凝集体や病原体を標的とした実験や、動物モデルでの試験に取り組んでいる。このような知見の積み重ねが、デグレーダー医薬の実用化に大きく貢献するはずだ。 最後に、デグレーダーが働く前提として疾患細胞におけるオートファジーの駆動レベルが関わることを指摘しておきたい。例えば、傷害ミトコンドリア選択的オートファジー（マイトファジー）が、パーキンソン病の治療参考文献1）DikicI.,et al.,Nat. Rev. Mol. Cell. Biol.,19,349‒364（2018）2）LamarkT.,et al.,Annu. Rev. Cell Dev. Biol.,37,143‒169（2021）3）SunD.,et al.,Cell Res.,28,405‒415（2018）4）KageyamaS.,et al.,Nat. Commun.,12,16（2021）5）Shoji-KawataS.,et al.,Nature,494,201‒206（2013）6）GalluzziL.,et al.,Nat. Rev. Drug Discov.,16,487‒511（2017）7）ItoC.,et al.,Mol. Cell,52,794‒804（2013）8）SawaT.,et al.,Nat. Chem. Biol.,3,727‒735（2007）9）TakahashiD.,et al.,Mol. Cell,76,797‒810.e10（2019）10）TakahashiD.,et al.,Cell Chem. Biol.,28,1061‒1071（2021）11）LiZ.,et al.,Nature,575,203‒209（2019）12）JiC.H.,et al.,Nat. Commun.,13,904（2022）13）FuY.,et al.,Cell Res.,31,965‒979（2021）14）OuyangL.,et al.,Chem. Commun.,57,13194‒13197（2021）15）DongG.,et al.,J. Med. Chem.,65,7619‒7628（2022）16）Cha-MolstadH.,et al.,Nat. Commun.,8,102（2017）17）LeeY.J.,et al.,Autophagy,（2022）https://doi.org/10.1080/15548627.2022.205424018）NomuraD.,et al.,PCTInternationalPatentWO2019183600A1.（2019）19）BondM.J.,et al.,RSC Chem. Biol.,2,725‒742（2021）20）LevineB.,et al.,Cell,176,11‒42（2019）に有効であると考えられているが、一部の家族性パーキンソン患者では、マイトファジーに関わるユビキチンE3リガーゼParkinやキナーゼPINK1に変異がある20）。このように、一部の疾患でオートファジー関連因子が遺伝子レベルで抑制されているといわれている20）。この場合、AUTACのようにParkin-PINK1経路に依存しない手法を選ぶことが解決策になるかもしれない。オートファジーの多様性に着目し、オートファジー関連因子の発現量を適切に制御する薬剤の開発もデグレーダーの実用化に貢献するだろう。高橋大輝（たかはし だいき）2013年弘前大学農学生命科学部卒業後、東北大学大学院生命科学研究科においてAUTAC開発研究を進め、2019年博士（生命科学）。2020年より同助教。ケミカルバイオロジーを駆使してオートファジーの基質選択機構の解明を目指す。有本博一（ありもと ひろかず）2004年ごろよりAUTACの源流となる8-ニトロcGMPの研究を開始。現在は、老化と選択的オートファジーの関係にも興味を持っている。2005年より現職。Copyright © 2022 The Pharmaceutical Society of Japan
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