〔SUMMARY〕 PROTACやSNIPERに代表される「デグレーダー技術」は、細胞に備わる分解システム“ユビキチン－プロテアソーム経路”をハイジャックして、疾患原因タンパク質を分解する。疾患原因を除去するデグレーダーは、足場タンパク質や擬酵素を含むアンドラッガブル標的にも適用できるとされ、今や創薬の標準的手法として受け入れられている。オートファジーは、分解基質の守備範囲が広く、病原体、細胞小器官、タンパク質凝集体などを狙えることから、デグレーダー創薬の可能性を拡大させると期待される。ここでは、筆者らが先駆けて開発したAUTAC技術と、その後に登場したオートファジー基盤のデグレーダーの現状を解説する。Degradertechnologies,suchasPROTACsandSNIPER,hijacktheubiquitin-proteasomepathway,acellulardegradationsystem,toremovedisease-relatedproteins.Degradershavebecomeastandardmethodfordrugdiscoverybecausetheycanbeappliedtoundruggabletargets,includingscaffoldproteinsorpseudoenzymes.Theuseofautophagyindegraderdesignwouldexpandthescopeofdegradersandenabletheeliminationofabroadrangeofsubstrates,suchaspathogens,cellorganelles,andproteinaggregates.Inthisreviewarticle,wedescribethestatusquoofautophagy-baseddegradertechnologies:AUTAC,ATTEC,andAUTOTAC.MEDCHEM NEWS 32（4）201-206（2022）201Keyword autophagy, AUTACs, S-guanylation, ATTECs, AUTOTACs＊1 東北大学 大学院生命科学研究科 助教 Assistant professor, Graduate School of Life Sciences, Tohoku University＊2 東北大学 大学院生命科学研究科 教授 高橋大輝Daiki Takahashi＊1・有本博一Hirokazu Arimoto＊2の隔離膜が生じる。隔離膜は分解基質を囲い込みながら伸長し、オートファゴソームと呼ばれる閉じた二重膜構造体へと変化する。完成したオートファゴソームはリソソームと融合し、リソソーム内酵素によって基質が分解される。リソソーム内には、プロテアーゼに加えてリパーゼやヌクレアーゼなど、さまざまな分解酵素が発現し、タンパク質分解に特化したUPSと比較して基質のスコープが広い。選択的オートファジーでは、基質と隔離膜の間を仲介するタンパク質（オートファジー受容体）の働きによって、分解基質が隔離膜に繋留される（図1B）。たとえば、p62/sqstm1（以下p62）は、最もよく知られた哺乳類オートファジー受容体である。隔離膜上に安定的に発現するタンパク質LC3に結合するサイト（LC3-interactingregion：LIR）と、ユビキチン結合サイト（ubiquitin-associateddomain：UBA）をもち、ユビキチン化された基質と隔離膜を連結する。最近注目されている知見として、PB1ドメインでのp62のオリゴマー化は、UBAを介したユビキチンとの多価相互作用による液－液相分離を引き起こす3）。このp62－ユビキチン液滴表面で隔離膜が伸長するため、選択的オートファジーにおける重1.オートファジー オートファジーは、ユビキチン－プロテアソーム経路（ubiquitinproteasomesystem：UPS）と並ぶ、細胞内の主要分解経路である1）。酵母を用いて、この仕組みを解明した大隅良典博士が2016年ノーベル賞を受賞したことは読者の皆様の記憶に新しいだろう。オートファジーは、飢餓状態を中心に解析された経緯から、分解選択性はなく、分解した生体分子を栄養源として再利用することに力点があると考えられてきた。一方で、細胞内の異物の隔離・除去を介した防衛機構としての意味合いも大きく、この場合には、異物に対する選択的オートファジーが働く2）。オートファジーは100を超える因子が関与する複雑な機構であるため、ここでは基本的な機構を概説する（図1A）。飢餓シグナルや異物の存在によるシグナルがオートファジー開始因子に伝わると、細胞質内には袋状Professor, Graduate School of Life Sciences, Tohoku UniversityInvention and potential applications of AUTAC, a novel strategy based on selective autophagy選択的オートファジーを自在に制御できる分子AUTACの発明と応用可能性
元のページ ../index.html#29