200AUTHOR参考文献1）WHOCoronavirus（COVID-19）Dashboard.https://covid19.who.int（accessedJuly23,2022）2）Unoh,Y.,et al.,J. Med. Chem.,65,6499‒6512（2022）年かかる」という従来の低分子創薬の既成概念にパラダイムシフトをもたらしてくれることを期待するとともに、Ensitrelvirが少しでも世の中の正常化に貢献できることを願って、本稿を閉じたい。謝辞 Ensitrelvirは塩野義製薬と北海道大学との共同研究により創製された。これは、塩野義製薬株式会社、シオノギテクノアドバンスリサーチ株式会社の多くの仲間の支えがあってはじめて成し遂げられたことをここに強調しておきたい。 各種試験で用いた各種SARS-CoV-2株は、国立感染症研究所に分与いただいた。また、SARS-CoV株については長崎大学の森田公一教授に、MERS-CoV株についてはErasmusUniversityMedicalCenterのDr.BartHaagmansに分与いただいた。また、この場を借りて、本研究開発に携わったすべての皆様、また治験に参加していただいたすべての皆様に厚く御礼申し上げたい。3）Ullrich,S.,et al.,Bioorg. Med. Chem. Lett.,30,127377（2020）4）Liu,X.,et al.,ThecrystalstructureofCOVID-19mainpro-teaseincomplexwithaninhibitorN3,https://www.rcsb.org/structure/6LU7,PDBID:6LU7（2022）5）塩野義製薬株式会社、SHIONOGIの研究開発、2020年3月19日、https://www.shionogi.com/content/dam/shionogi/jp/investors/ir-library/presentation-materials/p200319.pdf（最終閲覧日：2022年6月21日）6）Hoffman,R.L.,et al.,J. Med. Chem.,63,12725‒12747（2020）7）Owen,D.R.,et al.,Science,374,1586‒1593（2021）8）Ma,C.,et al.,Cell Res.,30,678‒692（2020）9）Yotsuyanagi,H.,et al.,ResultsfromPh1andPh2astudiesofS-217622,anovel3C-likeproteaseinhibitorasoncedailyoraltreatmentforSARS-CoV-2infection,EuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases（ECCMID）,Lisbon,23‒26April,202210）Ohmagari,N.,et al.,Phase2bpartofS-217622,anovel3C-likeproteaseinhibitorasoncedailyoraltreatmentforSARS-CoV-2infectioninJapanandSouthKorea,ECCMID,Lisbon,23‒26April,2022立花裕樹（たちばな ゆうき）2004年3月北海道大学大学院理学研究科博士課程修了2004年4月塩野義製薬株式会社入社製薬研究部に配属2006年4月同社創薬研究所に異動創薬化学研究に従事2017年4月同社創薬化学研究所グループ長2022年7月より 現職（理学博士）プロセス化学研究に従事3CL protease（3CLpro） SARS-CoV-2は、自身のSglycoproteinを宿主のACE2に結合させることによって宿主細胞に侵入し、ウイルスRNAゲノムを細胞質中に放出する。このとき、宿主細胞内でウイルスRNAゲノムから自己複製に必要なさまざまなタンパク質が合成されるが、その中に2つの大きなポリタンパク質、pp1aとpp1abが含まれる。3CLprotease（3CLpro）は、これらのポリタンパク質の11ヵ所を切断し、個々の機能性タンパク質に変換する役割をもつシステインプロテアーゼである。このように3CLproはウイルスの複製において不可欠であり、その阻害がウイルスの増殖阻害につながることから、COVID-19低分子経口治療薬の魅力的なターゲットとなっている。立花裕樹（塩野義製薬株式会社事業開発部）Copyright © 2022 The Pharmaceutical Society of Japanデグレーダー デグレーダーは、特定の細胞内標的の選択的分解を促進する薬剤。阻害剤よりも適用できる標的が広いため、創薬モダリティとして急速に研究が進んだ。「PROTAC」や「SNIPER」など、基質のプロテアソーム分解を促進する技術が先行したため、「標的タンパク質分解剤」という別名称で呼ばれることが多いが、標的はタンパク質に限定されない。オートファジーにもとづく「AUTAC」ではミトコンドリア分解が、「RIBOTAC」ではRNAの分解ができる。デグレーダーの多くは、基質選択性を担うwarheadと「分解タグ」を併せ持つ二官能性の中分子化合物（キメラ分子）である。warheadの付け替えにより、任意の標的に対して合理的に薬剤設計ができる。一方、低分子1つが基質認識と分解誘導有本博一（東北大学大学院生命科学研究科）の両方を担うモレキュラー・グルーも研究されている。Copyright © 2022 The Pharmaceutical Society of JapanCopyright © 2022 The Pharmaceutical Society of Japan用語解説
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