）mch（o%0−0−0−tcA / eneGgrapPdrapParapP1r1rgrxRbrxRarxR5h1r4h1r3h1r2h1r2a4r1a4rgnenooChgew ydob ll itii f）Lmgp6（-L）Lmgp6（-L）Lmgp6（-L193（μM）Bone marrow-derived macrophage（BMDM）Nur77020＋＋＋＋10（μM）020＋＋＋＋10（μM）図2 CBt-PMN（3）によるDSS腸炎モデルにおける治療効果 A：体重変化。値は平均値±SD（n = 4－6）。＊＊p＜0.01（Student’s t-test）。 B：大腸写真。スケールバーは5cm。 C：結腸長の比較。値は平均値±SD（n = 4－6）。＊＊p＜0.01（Student’s t-test）。 D： DSS処理マウスの大腸辺縁部から単離した単球およびBMDMにおける核内受容体の発現レベル。E–G： 骨髄由来マクロファージをLPS存在下または非存在下、各作動薬で12時間インキュベート後の培養上清中のIL-6レベル。値は平均値±SD（n = 3－4）。＊＊p＜0.01 vs. コントロール（LPS処置のアゴニスト 0μM）（Dunnett’s test）。n.d.：未検出。 （文献16より転載）11010090807060012345678910-110-210-310-410-515001000500GW501516LPSn.d.****n.d.n.d.****VehicleCBt-PMNVehicleCBt-PMNDayMonocytePPARδ4000300020001000020＋＋＋＋10Cytosporone BLPSn.d.n.d.******n.d.BCtl86420Atian DbNNNNNN2iN3iNGE/I0F/I505/I05VehicleCBt-PMNLXR15001000500T0901317LPS**n.d.n.d.症性サイトカインの遺伝子発現をqPCRにより調べた。その結果、3投与群では、未治療群に比べてIl6の発現が有意に減少すること、またTnfaの発現も減少傾向であった。以上から、3はLy6Chi単球の大腸への浸潤を抑制しないが、炎症性サイトカインの発現を抑制するといった単球の機能に影響を与え、DSS誘導性大腸炎の抑制に寄与していることが示唆される。 3が単球からの炎症性サイトカイン発現を直接抑制するか興味がもたれた。腸炎モデルより単離した単球のモデルとしてbonemarrow-derivedmacrophage（BMDM）を扱うことを考え、両者のRXRおよびパーミッシブなパートナー受容体の発現を調べた。その結果、Rxraのみならず、permissiveactionが働くPpard、Pparg、Nr1h3（Lxra）、Nr1h2（Lxrb）、Nr1i3（Car）、Nr4a1（Nur77）、Nr4a2（Nurr1）が共通して発現していることが確認された（図2D）。そこで、BMDMと入手可能な各受容体の作動薬を用いて炎症性サイトカイン抑制効果を調べた。LXR作動はIL-6発現を抑制しない（図2G）。一方で、PPARδ作動薬であるGW501516ならびにNur77作動薬であるcytosporoneBはIL-6の発現を抑制した（図2E、F）。3はPPARδ/RXRおよびNur77/RXRヘテロ二量体の活性化も認められることから、3による大腸炎症状の緩和は、PPARδ/RXRまたはNur77/RXRを介したものと考えられる。
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