〔SUMMARY〕1．はじめに190MEDCHEM NEWS 32（4）190-194（2022）Keyword Inflammatory bowel disease, DSS colitis, retinoid X receptors, partial agonists, adverse events加来田博貴Hiroki Kakuta＊1 炎症性腸疾患（IBD）は、下痢、血便などの症状を引き起こす腸管の慢性炎症性疾患であり、狭義には潰瘍性大腸炎（UC）とクローン病（CD）を指す。IBDの患者数は世界的に増加しており、日本ではUCが約22万人、CDが約7万人にも及ぶ。その治療には、重症度に応じて5-aminosalicylicacid（5-ASA）製剤、ステロイド系抗炎症薬、抗TNF-α抗体などの抗体医薬品が用いられる。抗体医薬品は低分子医薬と比較し高額であること、使用時間の経過とともに治療能力が低下し、投与量の増加や治療方針の変更が必要となる場合がある。このような背景から、新たな作用機序に基づくIBD治療薬が求められている。本稿では、レチノイドX受容体を標的としたIBD治療薬の開発研究の一例を紹介する。Inflammatoryboweldisease（IBD）isachronicinflammatorydiseaseoftheintestinaltractthatcausesdiarrhea,bloodystools,andothersymptoms.TypesofIBDincludeulcerativecolitis（UC）andCrohn’sdisease（CD）.ThenumberofIBDpatientsisincreasingworldwide,withabout220,000peoplesufferingfromUCand70,000fromCDinJapan.VariousdrugsareavailabletotreatIBD,dependingontheseverityofthedisease,including5-aminosalicylicacid（5-ASA）,steroidalanti-inflammatorydrugs,andlarge-moleculedrugssuchasanti-TNF-αantibodies.However,antibodydrugsaremoreexpensivethansmall-moleculedrugs,andovertimetheylosetheirtherapeuticcapacity,whichcanleadtotheneedforincreaseddosingormodificationofthetherapeuticstrategy.Consequently,thereisaneedforthedevelopmentofdrugsforIBDbasedonnewmechanismsofaction.ThispaperpresentsanexampleofresearchintothedevelopmentofIBDtherapeuticstargetingtheretinoidXreceptor.IBDは症状によって重症度分類がされており、それぞれに応じた治療薬が選択される。 UCの場合、軽症や中等症に対しては、mesalazine（5-amino salicylic acid：5-ASA）の経口剤や注腸剤、ステロイド系抗炎症薬の坐剤や注射剤が使用される。重症以上では、ステロイド治療が主であるが、ステロイド抵抗例に対しては免疫抑制薬（tacrolimus、cyclosporine）を寛解導入に用い、寛解維持には免疫調節薬（azathio-prine、mercaptopurine）が使用される。UCは、CDに比べ多種多様なT細胞および炎症性サイトカインが関わるとされる。そのため、CDで著効を示す抗TNF-α抗体（infliximab、adalimumab、golimumab）において、無効例も著効例も認められる2）。近年、UCに対して、炎症に関わる細胞内チロシンキナーゼであるヤヌスキナーゼ（Januskinase：JAK）に対する阻害薬のtofacitinibが上市された。本薬物は低分子であり経口投与されるが、血中半減期が3時間のため10mgを1日2回服用する。副作用としては、帯状疱疹、感染症、深部静脈血栓症、肝機能障害などがあげられる。＊1 岡山大学 学術研究院 医歯薬学域 准教授 Associate Professor, Faculty of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, Okayama UniversityAnti-inflammatory Bowel Disease Drug Discovery Targeting Retinoid X Receptors1-1．炎症性腸疾患について 炎症性腸疾患（inflammatoryboweldisease：IBD）は、腸の粘膜に炎症や潰瘍を生じる原因不明の慢性疾患である。狭義には、潰瘍性大腸炎（ulcerativecolitis：UC）とクローン病（Crohn’s Disease：CD）があげられる。両者は、症状が治まる「寛解」と再び悪化する「再燃」を繰り返すなど共通点も多いが、異なる疾患と考えられている。両疾患とも比較的青年期に発症しやすく、患者数は先進国で増加しており、日本も例外ではない。「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究（鈴木班）」によると、日本ではUCが約22万人、CDは約7万人に及ぶ1）。 IBDの治療は、炎症を抑えて症状を鎮め寛解に導く「寛解導入」、寛解状態を長期に継続する「寛解維持」が基本となる。CDの場合は、栄養状態の改善も図られる。レチノイドX受容体を標的とする炎症性腸疾患治療薬の開発研究
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