HSHO3OHH7OOOOH7HOOOO7HOHOHHH7HHHHHHH7OR1R2R32． MR拮抗薬仮説155図1 アルドステロンとステロイド型MR拮抗薬エストラジオール図2 ステロイドホルモン受容体リガンドとMR拮抗薬仮説アルドステロンコルチゾールテストステロンプロゲステロンスピロノラクトンヘリックス12嵩高い置換基極性官能基エプレレノン極性官能基脂溶性中核構造 HO11112011OH21HOO18OHHOビスフェノールACOCH2OHOHCOCH3OHR1OHOHMR拮抗薬仮説R2R3示されている。また、ステロイド型MR拮抗薬には共通の副作用として高カリウム血症が認められることがあ る3）。ゆえに、それらの問題点を解決するために受容体選択性が高く高活性なMR拮抗薬が求められており、非ステロイド型化合物の探索が広範に行われている4）。筆者らも核内受容体であるステロイドホルモン受容体のリガンド共通構造と受容体活性化メカニズムの考察から独自の仮説を立て、それに基づいて非ステロイド型MR拮抗薬の探索を行った。 ステロイドホルモン受容体には、MR、グルココルチコイド受容体（Glucocorticoid receptor：GR）、AR、PR、エストロゲン受容体（Estrogen receptor：ER）がある。それらのリガンド結合に関与するアミノ酸相同性は高く、内因性リガンド（コルチゾール、テストステロン、プロゲステロン、エストラジオールは、それぞれGR、AR、PR、ERのリガンド）は、ステロイド骨格（脂溶性中核構造）およびその両端に位置して受容体と水素結合相互作用する極性官能基からなる共通構造を有している（図1、2）。また、リガンド依存的なステロイドホルモン受容体活性化機構はX線結晶構造解析により明らかにされており、転写活性化因子が結合できるようにリガンド結合領域のヘリックス12（H12）が折り畳まれることが必要であることが示されている5，6）。ゆえに、その拮抗作用のためには嵩高い置換基でH12の折り畳みを阻害することが提唱されている7）。実際、ミフェプリストン（PR拮抗薬）8）、フルベストラント（ER拮抗薬）9）、スピロノラクトン、エプレレノンなど多くのステロイド型拮抗薬はステロイド骨格7位もしくは11位に嵩高い置換基を有している。以上の知見を踏まえて、MR拮抗作用を有する非ステロイド型化合物を探索するにあたり「ステロイド骨格に代わる脂溶性中核構造の両端にMR
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