〔SUMMARY〕1．はじめに154MEDCHEM NEWS 32（3）154-159（2022）Keyword Mineralocorticoid receptor antagonist, Nuclear receptor, Aldosterone, Steroid hormone, Apararenone 飯嶋徹Toru Iijima＊1，2・赤塚英則Hidenori Akatsuka＊3，4・武富啓Kei Takedomi＊5，6 ミネラロコルチコイド受容体（Mineralocorticoid receptor：MR）は、核内受容体スーパーファミリーの一員で、リガンド依存的転写因子として遺伝子制御に 関わっている1）。その主要な内因性リガンドは、レニ ン－アンジオテンシン－アルドステロン系（Renin-Angiotensin-Aldosterone System：RAAS）の最終産 ミネラロコルチコイド受容体（MR）の過剰活性化が、高血圧、心不全、腎臓病など、さまざまな疾患に関わっていることが判明し、MR拮抗薬の重要性が注目されている。MR拮抗薬としては、すでにステロイド骨格を有する薬剤が上市され高い治療効果を示しているが、それらにはさまざまな欠点があり臨床使用は限定されている。そこで、ステロイド型MR拮抗薬の問題点を解決した新規な非ステロイド型MR拮抗薬の探索を試みた。内因性リガンドの特徴と受容体活性化のメカニズムから 「脂溶性中核構造の両端に極性官能基、およびC-末端ヘリックス12の折り畳みを阻害する嵩高い置換基を有するT形化合物がMR拮抗薬になる」という仮説を立て、それに基づいて化合物を探索した結果、優れた受容体選択性と薬効を示すapararenone（MT-3995）を見出した。Overactivation of the mineralocorticoid receptor （MR） is involved in many diseases, such as hypertension, heart failure, and kidney disease. Thus, MR antagonists are expected to be beneficial to patients with these diseases. Steroidal MR antagonists are already marketed and exhibit clinical efficacy. However, they suffer from substantial drawbacks that limit their clinical use. To overcome these issues, we searched for selective and potent nonsteroidal MR antagonists. Based on the structural features of intrinsic ligands and the mechanism of steroid hormone receptor activation, we hypothesized that T-shaped compounds with a hydrophobic core structure, two polar functional groups at both extremities able to interact with MR, and a protruding bulky substituent that can interfere with the folding of the C-terminal helix 12 may exhibit antagonist activity toward MR. As a result of the search guided by the hypothesis, we discovered apararenone （MT-3995）, as a highly selective, potent, and novel nonsteroidal MR antagonist.物であるアルドステロン（図1）であり、アルドステロンは電解質、体液量の調節、血圧の制御に重要な役割を担っている。近年、MRの過剰活性化が高血圧、心不全、腎臓病などさまざまな疾患に関わっていることが判明し、MR拮抗薬の重要性が注目されている2）。また、RAASを阻害する薬物の長期使用により、血中アルドステロン濃度が上昇して治療効果が減弱する「アルドステロンブレークスルー」という現象に対しても、MR拮抗薬の重要性が指摘されている。MR拮抗薬としては、すでにステロイド骨格を有するスピロノラクトン、エプレレノン（図1）が上市され高い治療効果を示しているが、それらにはさまざまな欠点があり臨床使用は限定 されている。スピロノラクトンはアンドロゲン受容体（Androgen receptor：AR）およびプロゲステロン受容体（Progesterone receptor：PR）に対する選択性が低く、性ホルモンに関する副作用がある。受容体選択性が改善されたエプレレノンはスピロノラクトンの副作用を軽減しているが、スピロノラクトンより低活性であることが＊1 田辺三菱製薬株式会社 創薬本部 ＊2 東京大学 大学院薬学系研究科 附属創薬機構 構造展開ユニット 特任准教授 Associate Professor, Lead Exploration Unit, Drug Discovery Initiative, Graduate ＊3 三菱ケミカルホールディングスグループ人事本部 Human Resources Department, Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation＊4 サンケミカル株式会社 品質保証部 品質保証部長 Department Manager, Quality Assurance Dept., SUN CHEMICAL CO., LTD.＊5 田辺三菱製薬株式会社 創薬本部 モダリティー研究所 Modality Laboratories, Sohyaku. Innovative Reseach Division, Mitsubishi Tanabe ＊6 田辺三菱製薬株式会社 インフォメーションシステム＆テクノロジー本部 Sohyaku. Innovative Research Division, Mitsubishi Tanabe Pharma CorporationSchool of Pharmaceutical Sciences, The University of TokyoPharma CorporationファーマIS/IT部Pharma IS/IT Department, Information Systems & Technology Division, Mitsubishi Tanabe Pharma CorporationDiscovery of Apararenone （MT-3995） as a Novel Nonsteroidal Mineralocorticoid Receptor Antagonist新規非ステロイド型ミネラロコルチコイド受容体拮抗薬apararenone（MT-3995）の創製
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