〔SUMMARY〕1．はじめに140MEDCHEM NEWS 32（3）140-144（2022）Keyword chemogenetics, optogenetics, phase separation, designer droplets, targeted protein sequestration＊1 名古屋工業大学 大学院工学研究科 生命・応用化学専攻 教授 ＊2 名古屋工業大学 大学院工学研究科 生命・応用化学専攻 特任研究員 築地真也Shinya Tsukiji＊1・吉川優Masaru Yoshikawa＊2 ゲノムプロジェクトをはじめとする生命科学の飛躍的な発展により、細胞に発現しているタンパク質のカタログがほぼ整備された。次なる課題は、それらのタンパク質が細胞内でどのように相互作用・情報伝達し、細胞さらには組織・個体の高次機能を制御しているのかを時空間的パラメーターも含めて分子レベルで明らかにすることである。細胞機能や疾患の作用機序を解明するうえで、細胞内の特定の標的タンパク質の活性をタンパク質レベルで特異的に素早く制御（活性化あるいは不活性化）する手法は、極めて強力なツールとなる。例えば、細胞内の特定のタンパク質を望みのタイミングで活性化するこ 細胞内のタンパク質を小分子や光で制御する化学遺伝学および光遺伝学技術は、創薬研究や細胞医薬開発における重要な基盤ツールとなる。しかし、タンパク質は標的ごとに構造、機能、機能発現機構が異なるため、さまざまなタンパク質の活性制御に適用できる汎用的な手法は未だ開発されていない。本稿では、筆者らが最近考案した、人工相分離ドロップレットを用いたタンパク質活性操作技術を紹介する。本技術では、人工タンパク質の自己集合を利用して細胞内に相分離ドロップレットを構築し、小分子や光を用いて標的タンパク質をその中へ隔離（不活性化）もしくは放出（活性化）することができる。人工ドロップレットによるタンパク質の隔離と放出という原理は、さまざまなタンパク質の活性制御を実現する新たな生命操作・創薬基盤技術としての展開が期待される。Rapid control of protein activity in living cells with chemogenetics and optogenetics is a valuable tool for drug development and biomedical applications such as cell-based therapies. However, most of current strategies require extensive trial and error to generate engineered proteins whose activity can be switched on or off effectively by small molecules or light. We introduce a conceptually new approach to control protein activity using designer phase-separated droplets. This method uses synthetic self-assembling protein-based designer phase-separated droplets that are programmed to sequester and/or release target proteins in response to a small molecule or light. Because enforced sequestration of proteins into designer droplets is expected to offer a universal approach to blocking normal protein localization and activity within cells, the designer droplet system should enable rapid, conditional control of various exogenously and endogenously expressed proteins that have been difficult to regulate by existing techniques.とができれば、それによって引き起こされる後続の分子プロセスや細胞応答をリアルタイムに解析することが可能となり、そのタンパク質の細胞内での活性動態や役割を明らかにすることができる。また、タンパク質活性操作ツールは、分化、分泌、免疫活性などのさまざまな細胞機能をin vitro（培養細胞）やin vivoでコントロールする基盤技術としても重要であり、基礎生命科学のみならず、創薬、細胞医薬、再生医療などのメディカル分野への応用にも直結する。このようなモチベーションのもと、ケミカルバイオロジーと合成生物学の分野を中心に、細胞内の標的タンパク質を人為的に制御するための化学遺伝学（chemogenetics）および光遺伝学（optogenetics）ツールがこれまでに開発されてきた1，2）。これらの手法では、標的タンパク質の機能・活性が特定の小分子や特定の波長の光に応答してスイッチングされるように改変し、それを細胞に発現させて使用する。化学遺伝学や光遺伝学は標的タンパク質を目的に合わせて改変するため、一見するとさまざまなタンパク質の活性制御が可能Professor, Department of Life Science and Applied Chemistry, Graduate School of Engineering, Nagoya Institute of TechnologyProject Researcher, Department of Life Science and Applied Chemistry, Graduate School of Engineering, Nagoya Institute of TechnologyDesigner phase-separated droplets that sequester and release protein activityタンパク質活性を隔離・放出する 人工相分離ドロップレット
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