〔SUMMARY〕1．はじめに2． IDPの性質とIDP創薬の戦略136MEDCHEM NEWS 32（3）136-139（2022）Keyword structural ensemble, coupled folding and binding, conformational selection, c-Myc inhibitors, alpha-synuclein inhibitors＊1 東海国立大学機構名古屋大学 大学院創薬科学研究科 教授 廣明秀一Hidekazu Hiroaki＊1 ゲノムプロジェクト進展に伴う比較ゲノム学の成果の1つとして、生物のゲノム中に多数コードされる、生体内で特定のコンパクトな立体構造をとらない天然変性タンパク質（Intrinsically disordered proteins：IDP）、あるいはタンパク質の部分配列である天然変性領域（Intrinsically Disordered Region：IDR）の存在が明らかになった1）。IDRの中には、同じアミノ酸の連続配列や、少数のアミノ酸の単調な繰り返し配列、いわゆる低複雑性（low complexity：LC）領域が含まれる。このうちポリグルタミン領域やジペプチドリピート、アルギニンとグリシンに富むRGGリピートなど、液－液相分離（LLPS）に関連するLC領域の多くは、IDRである2）。そのため、LLPSが支配する多彩な細胞機能が明らかになるにつれ、創薬標的としてのIDP/IDRへの関心も高 天然変性タンパク質（IDP）は、生理条件下において単独でコンパクトな立体構造をもたないポリペプチド鎖である。近年、その性質からタンパク質相互作用ネットワークのハブに現れやすいこと、液－液相分離（LLPS）に関わるタンパク質の多くがIDPであることから、IDPが創薬標的として適しているかどうか、関心が高まっている。しかし、単独では低分子薬剤が強固に結合するポケットをもたないこと、X線結晶解析やクライオ電子顕微鏡で精密立体構造が決定しにくいことなどから、論理的設計や仮想スクリーニングなどの、近年確立されてきた創薬加速手法の恩恵が受けられにくいことが、課題として考えられる。本稿では、IDPの細胞内機能の理解に基づいたIDP創薬の基本戦略と、IDPを標的とした医薬品探索の成功例について考察する。Intrinsically disordered protein （IDP） is a polypeptide that does not adopt a compact fold under a physiological condition. It tends to be appeared at the hub position in the intracellular protein-protein network, thereby considered as an attractive drug target. Recently, many examples of IDPs’ implication in liquid-liquid phase separation （LLPS） have also emerged. Nevertheless, targeting IDP sounds still difficult, because the lack of highly accurate three-dimensional structure of IDP may hamper application of many modern structure-guided drug design and discovery techniques. Only the solution NMR based strategy, but not either the X-ray crystallography or cryo-electron microscopy, is available to solve the structure of IDP for further virtual screening.まった。本稿では、IDPが創薬標的として適しているかどうかについて、いくつかのIDPを直接標的とする低分子探索研究の例を参考にしつつ考察する。なお、特に区別が必要でない箇所については、本稿ではIDRも含めてIDPと記す。 IDPには以下のような物理化学的・生物学的性質があることが知られている3，4）。（1）タンパク質表面に露出しており柔軟性に富む（2） 他のタンパク質の結合サイトや翻訳後修飾サイトを含む（3） promiscuous相互作用（単一の結合サイトが複数のタンパク質から認識される）5）（4）構造領域に比較して進化的保存性が低い（5） アミロイド線維など凝集体を形成しやすい配列が含まれる（6）LLPSを起こすタンパク質によく見られるProfessor, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Nagoya UniversityTargeting intrinsically disordered proteins as drug targets: perspective and problems天然変性タンパク質を標的とした創薬 ～その可能性と課題～
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