（L/kg）（mL/min/kg）（hr）（%）6Time（hr））Ld/g）Ld/gn（bogomeHn（bogomeHilil005321l0024805Ft1/2）Lm/gμ.（cnoc amsaP5． おわりに正常ラット正常ラット5/6 腎摘ラットラット iv パラメータ（0.3mg/kg）Vdssラット po パラメータ（1mg/kg）（μg/mL）肝ミクロソーム代謝安定性（2時間後残存率 （%））monkey2120191817161510 vehicle enarodustat 1mg/kg enarodustat 3mg/kg202515Daypo（1mg/kg）iv（0.3mg/kg）2120191817161514131203010 Sham Vehicle enarodustat 0.3mg/kg enarodustat 1mg/kg enarodustat 3mg/kgTmax（hr）0.33Cmax1015DayCLtot1.42.72.7humanrat9498202530MRT（hr）0.281.875dog1009485図5 enarodustatのヘモグロビン産生作用図6 enarodustatの薬物動態プロファイルド：JTZ-951、一般名：enarodustat）として選抜した。開発形態は、塩酸塩ではなくフリー体に変更した本化合物は、慢性腎不全モデルである5/6腎摘ラットにおいても、正常ラットと同様に1日1回1mg/kg以上の用量で造血作用を示した（図5）10）。また、ラットにおいて、良好かつ速やかに吸収された後に、速やかに消失する薬物動態プロファイルを示した。さらに各動物種において高い代謝安定性を示した（図6）。良好かつ速やかな吸収は作用部位の1つである肝臓への曝露に効果的であり、速やかな消失と高い代謝安定性は副作用面で有利に働くと考えられた。 本稿では、唯一国産のHIF-PH阻害薬となったenaro-dustatの創薬研究について紹介した。enarodustatは、腎性貧血を伴う保存期慢性腎臓病患者、腹膜透析患者および血液透析患者を対象とした国内臨床試験で期待どおりの有効性を発揮し、2020年9月に製造販売承認を取得してエナロイ®という商品名で患者様のもとへ届けられている。 HIF-PH阻害薬は開発競争が激しく、苦労して見出した骨格が、新たに公開された他社の特許に含まれるといった苦い経験もした。そのため、オリジナリティの高い骨格を追求し、縮合複素環骨格のデザインに至った。デザインはしたものの、それぞれの骨格の合成法構築には苦心した。余談にはなるが、リード化合物4の合成法は、化合物3の類縁体合成中に見つかった転位反応による不純物がヒントとなった（図3、8→9）。当時、「やれることは全部やろう」という意識を担当者全員がもって
元のページ ../index.html#33