（10-6cm/s）（10-6cm/s）ClogPNNRNNNORNORR4FH5Hl）Lm/gp（OPE amsaP物4の誘導体（13、14、17、18）は有効性ラインとして設定した2000pg/mLを上回るEPO産生促進作用を示したのに対し、リード化合物5の誘導体（20-23）は有効性ラインに届かなかった。この要因は薬物動態プロファイルの違いによるもので、EPOを産生する臓器である肝臓と腎臓への曝露の差によるものと推測している。EC50Hep3B（μM）＞300.86142.15.89.94.2204.721122.54.56.15.7135.812有効性ラインClHClIC50CompdHIF-PH2（μM）0.820.7312130.45140.85150.73160.21170.12180.22190.29OHHNCOOHPappCompd0.62.1202.7213.2223.2232.7200003.43.03.2100002000ClIC50EC50Hep3B（μM）HIF-PH2（μM）0.650.720.190.110.37121314151617181920212223OHHNHClCOOHPappClogP＞300.40.617183.2146.52.55.8153.2139.33.084表3 化合物4に対する脂溶性置換基導入表4 化合物5に対する脂溶性置換基導入図4 マウスin vivoスクリーニング （経口投与（10mg/kg）8時間後）4-2．マウスin vivoスクリーニング 良好な細胞活性を示した化合物について、マウスにおけるEPO産生促進作用を評価した（図4）。これらの化合物はほぼ同等の細胞活性を示すにもかかわらず、有効性に顕著な差が見られた。興味深いことに、リード化合の異なる直鎖アルキル基を導入し、脂溶性、膜透過性および細胞活性の関係を検討した（12-14）。これらの化合物のHIF-PH2阻害活性はリード化合物4と同等であり、期待どおりに脂溶性の増大とともに膜透過性が改善し、Hep3B細胞においてFG-2216を大きく上回る強いEPO産生促進作用を確認することができた。この結果を基にClogP＞2.5を指標としてさまざまな脂溶性置換基を検討し、良好な細胞活性を示す化合物を得ることができた（15-19）。別系統のリード化合物5に対しても同様に脂溶性置換基を導入したところ、リード化合物4の誘導体と同等の細胞活性を示した（表4）。4-3．開発化合物の選抜 上記以外にも、リード化合物4と5の骨格に対し、さまざまな置換基の種類・位置を検討し、正常マウスと正常ラットでのEPO産生促進作用の強さを軸に安全性等も勘案して、最終的に化合物18を開発化合物（開発コー
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