a 文献報告値9）OONNNNNOOONONNON12345PappOOHHN＞30（0.3）aNNNN＜0.4＞30NN3． 鍵中間体10の合成FG-2216CompdStructureFG-2216Tyr303OHHNClFeOHHNClOHHNOHHNOHHNOHHNArg383OHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHIC50EC50Hep3B（μM）HIF-PH2（μM）7.579166.5＞301.20.82＞300.65＞30（10-6cm/s）ClogP633.10.81.54.20.90.80.90.60.40.682図1 HIF-PH阻害薬のファーマコフォア表1 縮合複素環骨格の検討が強くオリジナリティの高いリード化合物の取得を目指した。 FG-2216とHIF-PH2の複合体X線結晶構造解析から、①鉄（Ⅱ）イオンへの2座配位、②Arg383側鎖とカルボキシル基の塩橋、③Tyr303側鎖との水素結合が重要な相互作用であることが既知であったため（図1）8）、これらの相互作用を有するファーマコフォアを基にさまざまな骨格を検討した。振り返ってみると検討した骨格は50種類以上にのぼった。最適な骨格を追求するなかで、鉄（Ⅱ）イオンと6員環のキレート構造を形成する縮合複素環骨格のデザインに至った（表1）。研究当初はいずれの骨格も既知合成法に乏しく、合成法構築からのチャレンジであったが、その分化合物としてのオリジナリティは高いと考えた。デザインした骨格の中で、窒素原子を2つ含むイミダゾピリジン骨格1とピラゾロピリジン骨格2はFG-2216と同等のHIF-PH2阻害活性を示し、窒素原子を3つ含むトリアゾロピリジン骨格（3-5）はさらに強い活性を示した。これらの化合物はHep3B細胞において強いEPO産生作用を示さなかったが（EC50＞30μM）、その要因として低脂溶性（ClogP）に起因する膜透過性（Papp）の低さが考えられた。トリアゾロピリジン骨格（3-5）のLipophilic Ligand Efficiency（LLE：pIC50－ClogP）は5.1～5.6と高かったため、脂溶性置換基を導入する余地が十分にあると考えた。特に脂溶性が低い割に膜透過性が比較的高い化合物4と5をリード化合物として選抜した。 分子の脂溶性を高めるにあたり、複合体モデルでタンパク質との衝突の可能性が最も低いと予想されたRの位置に脂溶性置換基を導入することを計画した（図2）。化合物4の合成ルートは図3に示すとおりで、9工程を要する。効率的な誘導体合成を実施するためには、適切な
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